编者按
阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是常见的神经退行性疾病之一，其病理学特征为淀粉样蛋白-β（Amyloid β-protein，Aβ）纤维形成的细胞外淀粉样斑块，以及由过度磷酸化Tau聚集构成的细胞内神经原纤维缠结（Neuro-Fibrillary Tangles，NFTs）。研究表明，突触的结构与功能在AD患者的认知功能中起核心作用，突触丢失及功能障碍是早期AD的病理基础和AD痴呆的结构基础。
突触囊泡糖蛋白 2A (Synaptic Vesicle Glycoprotein 2A, SV2A) 是一种分布于突触囊泡上的膜蛋白，在突触囊泡中特异性表达，通过SV2A放射性示踪剂（18F-SynVesT-1）成像可以在体定量评估大脑突触密度。近期，复旦大学附属华山医院管一晖教授、谢芳教授团队与同济大学附属东方医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院合作，发表多篇国际权威期刊论文，深入探讨了18F-SynVesT-1 PET/MR在AD中的应用[1-3]，为AD的诊断和治疗提供了新的思路和方法。
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AD患者突触密度与A/T/N生物标志物的关系
2018年，美国国家老龄化研究所AD协会（NIA-AA）制订了AD的A/T/N生物学诊断框架：A指Aβ，T指病理性Tau，N指神经变性（Neurodegeneration）；A/T/N框架的提出将AD诊断由临床诊断向生物标志物诊断过渡。AD早期表现为轻度的记忆障碍，先前研究表明，认知功能下降与中枢神经系统突触数量的减少和突触功能的改变密切相关。
复旦大学附属华山医院核医学团队于国际权威期刊 Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism发表了题为"The associations between synaptic density and "A/T/N" biomarkers in Alzheimer's disease: An 18F-SynVesT-1 PET/MR study"的研究成果[1]，利用18F-SynVesT-1 PET/MR探究了突触丢失及其与AD的A/T/N框架之间的相关性。
该研究发现，与认知正常（Normal Cognition，CU）的被试相比，认知受损（Cognitive Impairment，CI）患者在双侧海马、海马旁回、额叶、顶叶、枕叶和右侧外侧颞叶的突触密度明显降低（图1-1(a)）。根据有无Aβ沉积，CI组进一步划分成CI+组和CI-组，与CU组相比，CI+组几乎在所有的脑区均存在显著的突触丢失（图1-1(b)），而CI-组仅在左侧中央旁回存在显著的突触丢失（图1-1(d)）；相较于CI-组，CI+组在双侧海马、海马旁回、枕叶、外侧颞叶、扣带回中后部区域的突触丢失更严重（图1-1(c)）。
图1-1. 不同组之间突触密度丢失情况的比较
在全人群中，多个脑区的突触密度与全脑Aβ沉积呈显著负相关，包括双侧海马、海马旁回、双侧外侧颞叶、后扣带回、楔前叶、枕叶、侧顶叶、额叶（图1-2(a)）；双侧海马、海马旁回、右侧外侧颞叶的突触密度均与内侧颞叶Tau沉积呈显著负相关（图1-2(b)）；双侧海马、海马旁回、后扣带回、楔前叶、外侧颞叶、外侧顶叶、右侧枕叶的突触密度均与内侧颞叶的葡萄糖代谢呈显著正相关（图1-2(c)）；海马体积与双侧海马、海马旁回、杏仁核、外侧颞叶、顶叶、枕叶、额叶、内侧、前扣带回的突触密度呈显著正相关（图1-2(d)）。
图1-2. 突触密度与A/T/N生物标志物间基于体素的相关性关系
分层分析结果表明，在CI+组中，海马和海马旁回区域的突触密度与内侧颞叶葡萄糖代谢、海马体积均呈显著正相关；在CI-组中，海马旁回区域的突触密度与内侧颞叶Tau沉积呈显著负相关（图1-3）。
图1-3. 突触密度与A/T/N生物标志物间基于ROI的相关性关系
在全人群中，突触密度与血浆Aβ42/40比值在右侧海马、海马旁回、双侧丘脑呈显著正相关（图1-4(a)），与血浆p-tau181水平在双侧海马和海马旁回区域呈显著负相关（图1-4(b)）；在CI+组中，突触密度与血浆Aβ42/40比值在海马（图1-4(c)）和海马旁回区域（图1-4(e)）呈显著正相关，与血浆p-tau181水平仅在海马旁回区域（图1-4(f)）呈显著负相关；在CU组中，并未发现突触密度与血浆标志物之间的显著相关性。
图1-4. 突触密度与血浆标志物之间的相关性
总的来说，该研究证实了18F-SynVesT-1 PET能够评估AD队列的突触密度丢失情况， AD临床综合征和病理改变患者的A/T/N生物标志物与突触密度丢失之间存在密切的相关性，也初步探索了血液外周标志物在预测突触丢失中的潜力。
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AD患者突触密度与Aβ和Tau病理的关系
突触丢失是AD认知障碍的主要病理因素。Aβ低聚物会损害突触的结构和功能，可溶性Tau低聚物也具有突触毒性，AD 患者中病理性Tau蛋白在树突棘存在错定位的情况，介导了突触功能障碍。因此，了解AD不同阶段突触功能障碍的动态变化及其与Aβ和Tau病理之间的关系至关重要。
针对此问题，复旦大学附属华山医院核医学团队与上海交通大学附属瑞金医院神经内科团队合作的研究成果"Tau pathology is associated with synaptic density and longitudinal synaptic loss in Alzheimer's disease"[2]，发表在神经精神领域权威期刊Molecular Psychiatry。
该研究发现，相较于正常对照（Normal Control，NC）组，AD组在内侧颞叶、外侧颞叶及部分枕叶突触密度显著减低（图2-1 A）；相较于轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment，MCI）组，AD组突触密度减低主要集中于外侧颞叶（图2-1 B）；MCI组和NC组的突触密度无显著差异（图2-1 C）。
图2-1. AD 患者突触密度丢失比较
在基于体素的分层分析中，该研究针对全人群（图2-2 A）、AD组（图2-2 B）、MCI组（图2-2 C）以及NC组（图2-2 D），分别探究了不同脑区的突触密度与对应区域的Tau蛋白负荷中间的相关性。以年龄、性别、教育年限作为协变量进行相关分析的结果表明（下图2-2中r所表示的相关结果），区域Tau负荷与对应脑区的突触密度之间存在负相关关系；进一步添加全脑Aβ沉积作为协变量，得到的相关分析结果也是一致的（下图2-2中r2所表示的相关结果），这表明Tau负荷与突触密度之间的相关性不受全脑Aβ沉积的影响。
图2-2. 各脑区突触密度与对应区域Tau蛋白负荷的相关性
此外，研究发现，血浆Aβ 42/40与内侧颞叶的突触密度呈正相关，与新皮层多个区域的Aβ沉积呈负相关，与内侧颞叶的Tau负荷呈正相关（图2-3 A）；血浆p-tau181与内侧颞叶、外侧颞叶的突触密度呈负相关，与新皮层多个区域的Aβ沉积呈正相关，与内侧颞叶及新皮层多个区域的Tau负荷呈正相关（图2-3 B）。
图2-3. 血浆Aβ42/40和p-tau 181水平与突触密度、淀粉样蛋白沉积及Tau负荷的关系
此研究原创性地发现，基线Tau负荷能够预测突触密度的纵向改变（图2-4 A），后扣带回皮层区域的纵向突触密度丢失与纵向Tau负荷呈负相关（图2-4 B），血浆p-Tau181可以预测突触密度的纵向改变，而血浆Aβ42/40及全脑Aβ沉积则无此预测能力（图2-4 C）。
图2-4. PET成像和血浆分析检测到的Tau和Aβ病理与纵向突触丢失的关系
该研究成果表明，AD患者Tau病理与突触丢失存在紧密关联，Tau病理介导了Aβ病理与突触密度之间的关系，Tau病理可能对突触丢失有直接影响。并且，此研究证实了AD不同标志物之间的关联，对后续AD新靶点的开发与治疗提供了新的方向。
3
AD患者突触密度与 APOE ε4等位基因的关系
载脂蛋白E (Allele of the Apolipoprotein E，APOE) 被认为是AD最大的风险基因，在三个同型等位基因（ε2、ε3和ε4）中，APOE ε4被认为是主要的遗传风险因素，同源APOE ε4携带者通常比异源携带者更早发病。已有的动物模型和脑脊液生物标志物研究表明，APOE ε4会加重突触功能障碍并导致神经元丢失。受APOE ε4影响的Aβ沉积也会对突触产生毒性作用，与Aβ斑块相关的突触损失可能是由Aβ寡聚体增加而非Aβ斑块本身引起的。关于APOE ε4对人体脑突触损失的影响还缺乏直接的证据。
复旦大学附属华山医院核医学团队与上海交通大学附属瑞金医院神经内科团队的最新研究成果"APOE ε4 is associated with decreased synaptic density in cognitively impaired participants"[3]，对APOE ε4与人脑突触损失之间的关系进行了深入探究，此文章发表在AD领域权威期刊Alzheimer’s Dementia。
研究者发现，与 APOE ε4 非携带者相比，APOE ε4 携带者的内侧颞叶和枕叶皮层的突触密度减低更为严重（图3-1 A）；与ε3ε3基因型的患者相比，ε3ε4基因型的患者在颞叶内侧和枕叶皮层表现出显著的突触密度减低（图3-1 C，图3-1 E）。以全脑Aβ沉积作为协变量校正之后，上述结果仍然存在（图3-1 B，图3-1 D）。
图3-1. 基于体素水平的APOE ε4对突触密度丢失的影响分析
基于ROI的分析表明，相较于APOE ε4等位基因非携带者，ε4等位基因携带者在内侧颞叶、海马、海马旁回、海马头部、海马体部、海马尾部存在显著的突触密度减低（图3-2 A）；相较于ε3ε3基因型患者，ε3ε4基因型患者在海马、海马旁回、海马头部、海马体部、海马尾部存在显著的突触密度减低（图3-2 B）。
图3-2. 基于ROI水平的APOE ε4对突触密度丢失的影响分析
在全人群中，海马突触密度与全脑皮层Aβ沉积和内侧颞叶Tau病理存在显著负相关，与海马体积存在显著正相关；海马旁回的突触密度也与全脑皮层Aβ沉积和内侧颞叶Tau病理存在显著负相关，与海马体积存在显著正相关。进一步的分层分析显示，在APOE ε4等位基因携带者和非携带者中，海马区域突触密度与全脑皮层Aβ沉积呈负相关（图3-3 A），海马旁回区域的突触密度也与全脑皮层Aβ沉积存在显著负相关（图3-3 D）。在APOE ε4等位基因携带者中，内侧颞叶Tau病理与海马和海马旁回区域的突触密度呈显著负相关（图3-3 B，图3-3 E）。APOE ε4等位基因携带者和非携带者的双侧海马体积与海马和海马旁回区域的突触密度呈显著正相关（图3-3 C，图3-3 F）。
图3-3. 不同APOE基因型在海马和海马旁回中突触密度与全局淀粉样沉积、内侧颞叶Tau沉积以及双侧海马体积之间的关联
中介分析结果显示，APOE ε4基因型与海马或海马旁回突触密度之间的相关性由全脑Aβ PET SUVr部分中介，APOE ε4基因型与海马突触密度之间的关系则由内侧颞叶Tau PET SUVr完全介导（图3-4）。
图3-4. Aβ/Tau 病理对APOE ε4与突触密度的介导关系
该原创性研究成果显示了APOE ε4基因在突触丢失中起着重要作用，Aβ和Tau病理在不同程度上介导了APOE ε4减低突触密度的过程。这一发现有助于我们全面认识APOE ε4等位基因在AD发生发展中的作用，强调了AD治疗中考虑患者APOE基因的重要性以及开展特定基因型治疗方案的必要性。
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结语
复旦大学附属华山医院核医学团队的这3篇文章，从不同角度深入探讨18F-SynVesT-1 PET/MR研究突触在AD中的作用，为AD病理机制的挖掘、精准诊断和治疗提供了重要的科学依据。
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