![]()
6月5日，国际顶尖期刊《Nature》刊发了华中科技大学联合南洋理工大学科研团队题为“Injectable ultrasonic sensor for wireless monitoring of intracranial signals”的最新研究成果！基于联影医疗生命科学仪器超高场临床前科研磁共振系统 uMR 9.4T，研究团队进行了关键性的影像数据采集，依托该系统的超高场强、超高分辨率、无创性、无辐射和多参数成像等优势，成功获取了大鼠脑部的高清结构成像数据，为评估超声传感器在颅内的工作和代谢时间提供了有力的影像学支持！该研究不仅展示了可注射超声传感器在无创监测颅内压力方面的潜力，也为超高场临床前磁共振在生物医学工程领域的研究应用提供了新的方向。
精确监测颅内生理情况，对于理解脑损伤、预测结果和预防疾病至关重要。尽管传统有线监测设备具有准确性的优势，但存在显著缺点，如感染风险、患者活动受限、手术移除时可能出现并发症等等。无线电子检测设备能够在一定程度上避免感染风险，却因体积庞大难以适应体内植入，并且无法降解，限制了在临床应用中的广泛推广。为应对无线监测设备尺寸庞大、缺乏生物降解性等挑战，华中科技大学臧剑锋联合同济协和医院姜晓兵与南洋理工大学的新加坡工程院院士陈晓东团队，提出了一种创新解决方案：一种用于超声监测颅内信号的可注射、可生物降解的无线元结构水凝胶（超凝胶）传感器—metagel。这种新型“注射式”生物传感器，通过无创方式注入体内，不仅极大地提升了操作的灵活性，而且集多参数检测能力与生物可降解性于一身，有效解决了传统监测设备“需要手术植入、不可降解”的局限。该技术突破预示着精准医疗领域将迎来一种全新的诊疗模式。在生物医学研究和临床诊断中，磁共振成像技术因其无创性和高软组织对比度而成为不可或缺的工具。超高场强提供了更为精确的生物结构和功能成像。本研究中使用的联影 uMR 9.4T 临床前超高场磁共振系统，以其卓越的成像能力，为生物医学研究开拓了新的视角。依托该成像系统的高信噪比和图像分辨率，研究人员能够细致观察到实验动物脑部的细微结构和功能变化，进而评估新型元凝胶传感器在颅内监测中的性能。通过该系统的成像数据，研究人员能够实现对植入传感器的精准定位，并且长时间连续监测其随时间的降解过程以及对周围组织的生物相容性。
![]()
Metagel 的制造过程包括水凝胶制备、气泡引入、成型和固化以及后处理等步骤。首先，合成具备生物相容性、可生物降解性和对生理参数敏感的水凝胶基质，通常使用聚乙二醇二甲基丙烯酸酯（PEGDA）及其衍生物。然后，通过物理或化学方法将气泡引入水凝胶基质中，精确控制气泡的尺寸和分布以形成所需的超材料结构。接着，将含气泡的水凝胶溶液倒入模具中固化，形成预定形状的传感器。最后，对固化后的超凝胶进行后处理，去除多余的溶剂、调节pH值并进行表面修饰，以增强其性能和稳定性。Metagel 是一个 2×2×2 mm³ 的立方体，由可生物降解和刺激响应的水凝胶组成，结合了周期性排列的气柱，形成特定的声反射光谱（图 1）。此设计传感器能对生理环境的变化作出变形响应，从而引起反射超声波的峰值频率的变化，并通过通过外部超声探头无线测量。该传感器可以独立检测多种参数，如颅内压力、温度、pH 值和流速，检测深度达 10 cm，降解周期约为 18 周。
Metagel 的设计基于超材料的概念，这是一种通过周期性结构控制声学或电磁特性的材料。在这个设计中，水凝胶基质中嵌入了周期性排列的气泡，这些气泡充当声反射器，形成特定的反射峰值频率。当生理参数（如压力、温度或 pH 值）变化时，水凝胶的体积和弹性模量会发生变化，从而改变反射峰值频率。
图 2. 超凝胶超声传感的工作流程，以及多信号检测的附加实验数据在临床前实验中，长时间连续观测同一试验对象，对于研究生物体内组织变化情况、疾病机制、药物疗效等至关重要。然而，传统的成像技术往往受到多种限制，如成像质量不高、扫描时间长、对动物产生的干扰大等。
uMR 9.4T 磁共振技术以其高信噪比、短扫描时间和精细成像等优势，为长时间周期观测提供了有力的技术支持。这意味着在长时间周期观测中，即使对于微小的生物学变化，也能获得清晰、准确的图像，为研究人员提供丰富的信息。
快速自旋回波（Fast Spin Echo, FSE）序列是一种高效的 MRI 脉冲序列，它在单一射频（RF）脉冲激发后，迅速施加一系列回聚脉冲，以采集多个回波信号。这种技术允许在每次射频激发后形成一条回波链，其中包含的回波数量定义了回波链的长度。通过在每次信号采集前应用不同的相位编码梯度，这些回波能够被精确地定位并填充到 k 空间的相应位置，从而实现快速的数据采集。与传统自旋回波（Spin Echo, SE）序列相比，FSE 序列显著提升了扫描速度，这主要得益于其独特的回波链机制。此外，FSE 序列中的回聚脉冲能够有效地消除主磁场不均匀性对成像质量的影响，这使得 FSE 序列在处理磁化率敏感伪影方面具有明显优势。因此，FSE 序列不仅提高了成像效率，还保证了图像质量的稳定性和可靠性。本实验使用 T2 加权快速回波序列（FSE-2D-T2W）能够精准地捕捉到传感器在大鼠颅内的位置，并且成像效果清晰无伪影，确保数据的准确性和可靠性。
在体外实验中，对 metagel 进行了严格的分析及测试，确保 metagel 能够准确监测多种信号。研究结果表明，超凝胶传感器 metagel 具备以下几个关键优势：微创性：元凝胶的微小尺寸（2 × 2 × 2 mm³）允许其通过穿刺针注射，显著减少了侵入性手术的需求。多模态传感能力：该传感器能够独立监测多种生理参数，包括压力、温度、pH 值和流速。生物可降解性：元凝胶能在体内自然降解，消除了额外手术移除的需要。长通信距离：得益于其稳健的声学特性，元凝胶的通信距离可超过 10 cm，便于全面监测脑信号。低热量产生：系统在长时间监测期间产生的热量极低，确保了使用的安全性。
![]()
图 3. 用于监测多个信号的 metagel 超声传感器的体外表征图 3 的综合数据展现了 metagel 超声传感系统在多参数监测上的强大能力。通过超声成像技术，metagel 与纯水凝胶相比展现出显著的信号优势，其回波强度增强了 50 倍，证明了其在超声成像下的高辨识度。该系统的工作流程包括注射 metagel、超声设备的固定、B 模式成像、入射角的确定、超声波的发射与接收，以及信号处理，确保了对颅内压力、温度、pH 和流速等生理参数的精确测量。具体来说，metagel 作为压力传感器，能在 0-70 mmHg 范围内有效测量压力变化，具有 0.1 mmHg 的分辨率和 5.7 kHz/mmHg 的灵敏度；作为温度传感器，能在 28-43°C 范围内精确反映温度变化，具有 0.1°C 的分辨率和 80 kHz/°C 的灵敏度；pH 传感器则能检测从 8.0 到 2.0 的 pH 变化，甚至能够识别出小至 0.0012 的 pH 值变化。此外，metagel 还能在脑组织模型中准确检测脑血管的流速，且在 2600 次增压循环的疲劳测试中显示出优异的稳定性。这些结果不仅证实了 metagel 传感器在多参数监测上的高灵敏度和准确性，也展示了其在实际应用中的稳定性和可靠性，预示着其在临床监测领域的重要应用潜力。
磁共振成像的高清晰度图像精确揭示了活体大鼠颅骨内植入的 metagel 位置（见图 4b），这一结果验证了 MRI 在无伪影情况下对植入物进行可视化的强大能力。在 metagel 植入后，研究团队采用了一种创新的监测方法，即在大鼠体表贴合带有粘胶包封层的超声探头，用以实时监测颅内生理参数（见图 4c）。与传统的有线临床颅内压（ICP）探头相比，metagel 与超声探头的组合无需经皮导线连接，展现了其无线监测的明显优势。这一突破性进展不仅简化了监测流程，还降低了感染风险，为临床监测提供了一种更为安全、有效的新选择。在一系列模拟临床环境的实验中，研究团队采用猪模型深入挖掘了 metagel 的临床应用潜力，通过实时颅内压（ICP）测量，对比了两种临床常用的 ICP 测量技术（图 5a）。利用创新的穿刺针技术，metagel 被精确地植入猪脑组织，并与临床 ICP 探针（图 5b）同步植入进行比较分析。此外，通过将商用压力计与注射器相连，研究者在猪的腰椎管（图 5c）中实现了颅内压的精确测量和调节，模拟了不同的 ICP 变化。超声探头的应用使得研究团队能够在猪头部进行成像和压力监测，得到的超声图像清晰地展现了颅骨、中间孔及下方的 metagel（图 5d），其中 metagel 的回声强度与头骨相似，而脑组织则难以辨识。这些发现不仅凸显了 metagel 在超声成像中的高辨识度，也验证了其在实时监测颅内压方面的高潜力和精确度，为临床监测技术的进步提供了重要的实验依据和理论基础。（二）uMR 9.4T 磁共振成像兼容性和降解验证研究团队利用 uMR 9.4T 对大鼠脑内植入的传感器进行了细致的形态学观察。磁共振成像兼容性测试表明，metagel与MR成像技术高度兼容。在对植入 metagel 的大鼠脑部进行冠状、矢状和轴位平面成像时，所得的图像（图 6）清晰地展示了脑组织内的 metagel，且图像中未观察到任何由磁敏感性引起的伪影，每个平面上共捕获了五幅图像。这一结果进一步佐证了 metagel 在 MR 成像中的高可视化性和安全性。图 6. 通过 uMR 9.4T 捕获的磁共振兼容测试同时，通过周期性的高分辨率成像（图 7），团队能够监测传感器在大鼠脑内的形态变化。在第 9 天和第 23 天的成像数据中，传感器的位置、方向以及微观结构形态均显示出良好的稳定性，未发生明显变化。这些清晰的影像资料验证了传感器在大鼠颅内的有效工作周期为 3 到 4 周。进一步的观察发现，在 5 周后，metagel 的微结构出现了显著的降解现象，这为传感器的工作以及生物降解特性提供了有力的证据。
![]()
图 7. 通过 uMR 9.4T 磁共振成像捕获的活体大鼠超凝胶降解过程的几个阶段
研究人员开发了一种创新的“注射式”无线传感器，它不仅避免了传统监测设备的外置线缆、感染风险和不可降解问题，还通过微创、无线和生物降解的特性，显著提升了患者的就诊体验。这种超凝胶传感器在颅内监测领域实现了重大突破，提供了一种安全有效的连续监测关键脑参数的新方法，有望彻底改变临床实践。此外，超高场强临床前磁共振 uMR 9.4T 在动物实验中展现出巨大潜力，其高磁场强度显著提高了信噪比和图像分辨率，为生物结构学、脑功能研究、药物评估和代谢疾病机制等领域提供了高质量数据，为新技术的临床应用转化奠定了坚实基础，预示着无线植入传感器在未来疾病预防、预后评估和诊断治疗整合方面的广阔应用前景！
![]()
[1] Tang, H., Yang, Y., Liu, Z., et al. (2024). Injectable ultrasonic sensor for wireless monitoring of intracranial signals. Nature, 630, 84-90.
![]()
![]()
