编者按
近日，复旦大学附属华山医院核医学/PET中心管一晖教授、谢芳教授团队与上海交通大学附属瑞金医院神经内科团队合作的题为"Presynaptic density determined by SV2A PET is closely associated with postsynaptic metabotropic glutamate receptor 5 availability and independent of amyloid pathology in early cognitive impairment"的文章发表于阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）领域旗舰期刊Alzheimer’s & Dementia (IF = 13)[1]，该原创性研究成果显示了在AD进展过程中，突触前膜和突触后膜的代谢变化紧密相关。
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研究背景
Research Background
AD作为一种神经退行性疾病，其主要的病理特征是淀粉样蛋白-β（Amyloid β-protein，Aβ）纤维形成的细胞外淀粉样斑块，以及由过度磷酸化Tau聚集构成的细胞内神经原纤维缠结（Neuro-Fibrillary Tangles，NFTs）。近年来，越多越多的研究认为，突触功能障碍也是早期AD的病理基础，突触丢失是AD认知障碍的主要病理相关因素。因此，量化突触的改变，对于进一步了解AD的疾病进程至关重要。
突触囊泡糖蛋白 2A (Synaptic Vesicle Glycoprotein 2A, SV2A) 是一种特异性表达于突触前膜的突触囊泡上的膜蛋白，通过SV2A放射性示踪剂成像（如，[18F]SynVesT-1 PET）可以在体定量评估大脑突触密度；代谢型谷氨酸受体5（metabotropic glutamate receptor 5，mGluR5）是一种兴奋性 G 蛋白偶联受体，参与调节、整合大脑功能和突触传递，主要在突触后膜中表达，[18F]PSS232 PET成像可以在体定量mGluR5的表达水平。突触前SV2A和突触后mGluR5均在AD的疾病进展中起关键作用，但它们之间的关系以及与AD其它病理标志物之间的相互作用尚不清楚。
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研究方法&结果
Research Method & Results
此研究纳入了20例受试者，其中认知受损（Cognitive Impairment，CI）的患者10例，健康对照（Healthy Controls，HCs）10例。与HCs相比，CI组内侧颞叶的mGluR5表达水平（图1 A）和SV2A表达水平（图1 B）均显著减低，皮层多个区域Aβ沉积（图1 C）显著增加。
图1. CI和HCs组在mGluR5表达水平（A）、SV2A表达水平（B）及Aβ沉积（C）的差异
采用多重免疫荧光染色法对AD患者和HCs的海马切片进行检测，染色结果表明（图2），AD患者的海马组织中，mGluR5和SV2A表达水平均低于HCs。
图2. HCs和AD患者的多重免疫荧光染色结果
在全人群中，多个脑区的SV2A表达水平与mGluR5表达水平呈现显著正相关（图3，r，协变量 = 性别、年龄、教育年限），添加全脑Aβ沉积作为协变量后（图3，r1，协变量 = 性别、年龄、教育年限、全脑Aβ沉积），这种相关性依然存在，表明SV2A与mGluR5之间的协同关系不受全脑Aβ沉积的影响。
图3. 区域内SV2A表达水平与mGluR5表达水平之间的相关性
基于体素的分析表明，在全人群中，全脑Aβ沉积与多个脑区的mGluR5表达呈负相关（图4 A），而与SV2A的相关性仅存在于内侧颞叶和岛叶的部分区域（图4 B）；基于ROI的分析表明，全脑Aβ沉积与全脑及内侧颞叶的mGluR5表达呈负相关，与内侧颞叶的SV2A表达也呈负相关。
图4. 全脑Aβ沉积与mGluR5（A）和SV2A（B）的相关性
中介分析结果表明（图5），突触丢失，包括突触前SV2A和突触后mGluR5的表达水平降低，部分介导了全脑Aβ沉积和MMSE得分之间的关系。
图5. mGluR5和SV2A的表达水平部分介导了全脑Aβ沉积与整体认知之间的关系（实线和虚线分别表示显著路径和非显著路径）
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研究展望
Research Prospect
总的来说，在认知障碍患者的大脑中，mGluR5的表达减少和SV2A的降低遵循类似的空间模式，mGluR5和SV2A在全皮层和内侧颞叶存在密切相关，且均与Aβ沉积呈负相关，与海马体积和整体认知能力呈正相关。此外，mGluR5和SV2A介导了Aβ沉积与整体认知之间的关系，表明Aβ沉积导致的mGluR5可用性降低可能加速突触丢失，导致进一步的认知功能下降，这有望为AD患者的治疗提供新的指导方向。
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华山医院PET/MR科研成果分享（二）| AD患者的突触丢失情况评估
华山医院PET/MR科研成果分享（三）| 代谢型谷氨酸受体5 (mGluR5) 在AD进展中的变化及其与AD病理标志物的关联
