编者按
近日，复旦大学附属华山医院核医学/PET中心团队与上海交通大学附属瑞金医院神经内科团队合作的题为"Plasma Glial Fibrillary Acid Protein and Phosphorated Tau 181 Association with Presynaptic Density-Dependent Tau Pathology at 18F-SynVesT-1 Brain PET Imaging"的原创性PET/MR科研成果发表于医学影像领域顶刊 Radiology[1]。
该研究发现，AD患者血浆GFAP和ptau-181与18F-SynVesT-1 PET/MR显示的突触密度紧密相关，且这种相关性受到脑内tau病理的调控；血浆有望成为早期检测AD患者突触丢失的潜在生物标志物，且有助于监测新药的疗效和效果，促进个性化医疗的发展。此篇研究也获得了Radiology杂志编辑、日内瓦大学医院老年精神病学系主任Panteleimon Giannakopoulos教授的特约评论，认为此文章“在AD探索中提供了一种少见的尝试，将血浆生物标志物、PET tau、Aβ和突触标志物相结合，为AD患者突触密度的在体评估提供了证据，在AD的Aβ和tau病理、神经炎症及神经元和突触丢失等依存病理的现代影像学探究中迈出了第一步”。
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研究背景
Research Background
阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是一种中枢神经系统的退行性病变，其典型组织病理学改变为淀粉样蛋白-β（Amyloid β-protein, Aβ）纤维形成的细胞外淀粉样斑块，以及由过度磷酸化Tau聚集构成的细胞内神经原纤维缠结（Neuro-Fibrillary Tangles, NFTs）。突触丢失和功能障碍也是AD早期的突出病理特征，与认知功能障碍密切相关。此前研究表明，AD患者认知功能下降与突触丢失的关系比Aβ负荷更为密切。
突触囊泡糖蛋白 2A (Synaptic Vesicle Glycoprotein 2A, SV2A) 在突触前膜中广泛表达，SV2A放射性示踪剂成像（如，[18F]SynVesT-1 PET）可以在体定量评估大脑突触密度。血液检测获取样本创伤小、成本低，是AD诊断和预后的有效方法，但目前尚无反映突触病理学的可靠血液标志物。确定可靠的突触病理血液标志物对于AD的病理机制解析、早期诊断、进展监测，疗效评估，以及个性化治疗至关重要。该研究旨在利用18F-SynVesT-1 PET/MR寻找血液中潜在的突触标记物，并探究这些标记物与AD病理特征之间的关系。
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研究方法与结果
Research Method & Results
主要发现①：ptau-181和GFAP与SV2A PET在认知障碍与正常的被试间存在显著差异
该研究纳入了70例认知障碍患者（Cognitive Impaired, CI）和50例认知功能正常（Cognitive Unimpaired, CU）的对照组。组间比较结果显示（图1），认知障碍患者血浆ptau-181和GFAP表达水平显著升高，大脑皮层和海马区域的SV2A PET显著降低。
图1. 血浆标志物与PET标志物在CI和CU组间的差异比较
主要发现②：血浆ptau-181和GFAP与大脑皮层和海马的突触密度密切相关
在所有参与者中，血浆ptau-181和GFAP与大脑皮层和海马的突触密度呈负相关；NfL与大脑皮层的突触密度呈负相关；血浆Aβ42/40与海马的突触密度呈正相关。在认知障碍组和Aβ阳性组中，血浆ptau-181和GFAP与突触密度之间的相关性依然存在（图2）。
图2. 血浆标志物与大脑皮层及海马突触密度间的相关性分析
主要发现③：血浆ptau-181和GFAP与突触丢失的关系依赖于脑内tau蛋白聚集
多元线性回归模型显示（表1），血浆ptau-181和GFAP表达水平的升高与大脑皮层和海马区域突触密度的降低显著相关。在校正血浆Aβ42/40比值、Aβ PET或者皮层厚度后，这些相关性仍然存在。然而，在校正tau PET后，相关性消失。
表1. 突触密度与不同AD病理标志物之间的多元线性回归分析
基于体素分析的结果显示（图3），在控制皮层厚度、血浆Aβ42/40比值或大脑皮层Aβ PET SUVr后，血浆ptau-181和GFAP表达水平与海马和新皮层区域的突触密度相关。在控制血浆ptau-181后，血浆GFAP与部分新皮层区域的突触密度呈显著负相关。然而，在控制tau PET 后，血浆ptau-181和GFAP与突触密度之间的关系仅在额叶部分保留或完全消失。
图3. 血浆GFAP和ptau-181与全脑突触密度的相关性分析
主要发现④：脑内tau聚集完全介导了血浆ptau-181和GFAP与突触密度之间的关系
中介分析表明（图4），大脑内Aβ沉积部分中介了血浆ptau-181和GFAP与海马突触密度之间的关系，但Aβ表达水平与大脑皮层突触密度间不存在相关性。皮层厚度部分介导了血浆ptau-181和GFAP与突触密度的关系，而PET测得的脑内tau聚集则完全介导了血浆ptau-181和GFAP与突触密度之间的关系。
图4. Aβ和tau病理对血浆ptau-181和GFAP与突触密度间的中介关系
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研究展望
Research Prospect
本研究应用18F-SynVesT-1 PET/MR证实了血浆GFAP和血浆ptau-181有望成为早期检测AD患者突触丢失的潜在生物标志物，血浆磷酸化tau和星形胶质细胞活化对突触密度的影响可能主要依赖于大脑tau缠结的积累，此发现有助于AD的筛查并协助新型药物研发和疗效监测，从而促进个性化医疗的发展。
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作者介绍
Author Introduction
该研究的第一作者为华山医院的吴俊豪博士，瑞金医院李彬寅为共同第一作者。华山医院管一晖教授和谢芳教授为共同senior author。
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