2024年12月20日，百利药业GNC-038注射液的临床试验申请获得NMPA默示许可，用于治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮。
从临床前设计理念来看，CD3/4-1BB增加了共刺激信号，依赖CD19增强杀伤B细胞的能力，PD-L1抗体主要是阻止免疫抑制的发生。是否能够完全实现这一理念，还需看真实数据的体现。
该管线先前一直着力开发血液瘤。
对其临床前数据进行分析。结构如下，GNC-038与CD19、CD3、PD-L1和4-1BB结合，介导T细胞对人白血病和淋巴瘤细胞的细胞溶解。
从下图Granta-519（CD19+,PDL1+）细胞数据来看，在仅依赖PDL1的情况下也产生了很好的杀伤力，也就意味着仅依赖PDL1的情况下，就可以激活免疫系统，这一定程度上可能会给安全性带来隐患。在体内药效中并没有展现太好的优势。
图二也展现了这一现象，CHO-PDL1和PBMC共孵育，GNC-038展现了很强的PDL1依赖活性。Blinatumomab仅有微弱的反应，毕竟PBMC混杂各种细胞，有一定反应也正常。在其它B肿瘤细胞中的杀伤反而接近Blinatumomab。当然这可能跟PBMC模型不太容易做出41BB信号杀伤有关，其它信号还是能看出区别来的。
下图在有和没有41BB信号下展现了一定区别，α4-1BB结构域存在时Ki-67和4-1BB表达升高。
下面从安全性的角度来看这个分子的可行性，在没有猴子数据的情况下，细胞因子的释放也是依据之一，跟CRS相关的两个分子一个是IL-6，一个是IL-1，其中IL-6最为重要，从下图来看，GNC-038这两个释放都要比Blinatumomab高，这就为后续安全性埋下隐患。其它细胞因子释放也明显有一定区别。
过去CD3/PDL1双抗在PDL1/41BB双抗开发热度之后，有不少公司开发CD3/PDL1双抗这一管线，但目前无一例外，后续均没有进一步数据的释放。可见也并不乐观。
在这一四抗中，PDL1的加入，一定程度上扰乱了免疫系统靶向激活的路径。
百利的GNC-038在临床前杀伤动物模型中，没有看到更好的效果（可能跟模型有关），但在细胞因子释放中展现了更复杂的情形，尤其IL-6和IL-1，安全性可能是潜在的隐患。
不过百利如今的成功，也是其敢拼敢做的结果，率先做EGFR/HER3双抗ADC，BMS进一步买单。毒素微改于DXD（个人觉得这是百利ADC成功的基础，中国临床PI的高超水平也是如今药物在国内药效优异的重要一环）。
但EGFR/HER3双抗ADC是否能够有足够惊艳的数据，还需进一步的探索。近期刚刚公布的乳腺癌数据来看：
TNBC：n=44 ，cORR 34.1%, mDOR 11.5月，mPFS 5.8月，12月OS rate 68.9%；在26例接受1-2L化疗的患者中，cORR 50.0%, mDOR 11.5月，mPFS 6.9月，12月OS rate 74.0%。
HR+/HER2- BC：n=77 ，cORR 37.7%, mDOR 7.4月，mPFS 7.0月，12月OS rate 67.7%；在46例接受1-2L化疗的患者中，cORR 45.7%, mDOR 7.1月，mPFS 8.3月，12月OS rate 74.0%。
HER2+ BC：n=40 ，cORR 47.5%, mDOR 7.4月，mPFS 7.0月，12月OS rate 78.9%。
而且具有48.8%任何等级口腔粘膜炎。先前我们分析过口腔粘膜炎可能是由HER3引起的。
距离惊艳还有距离。
百利的四抗已经走过了很多年了，目前还在一二期，可h见走得也比较辛苦。自免成为新的赛道，但需要清楚的是，自免的要求其实并不比血液瘤低，在需要强力杀伤的基础上，还要保证安全性，百利能否实现，我们拭目以待。
