百济为什么看重石药的MAT2A抑制剂
学术
2024-12-16 09:59
湖北
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近日，石药集团将MAT2A抑制剂SYH2039的全球权益授权给了百济神州，交易总额达到了18.35亿美元，本文将简单汇总目前国内和国外在研的MAT2A抑制剂的机制机理，研究历程，研究进展。MAT2A（甲硫氨酸腺苷转移酶2A）是一种利用甲硫氨酸和ATP生成S-腺苷甲硫氨酸(SAM或AdoMet)酶，负责在非肝脏正常组织和癌症组织中生成SAM，而SAM是初级代谢和调节大分子甲基化的通用甲基供体，癌细胞就会通过这一途径甲基化。甲基化的癌细胞就更容易发展成肿瘤，且具有转移性。另外，MAT2A在多种癌症中表达增加，并且约15%的人类癌症显示MTAP（S-甲基-5‘-硫代腺苷磷酸化酶）基因缺失，导致这些癌细胞缺乏多胺合成的蛋氨酸回收途径。这使得MAT2A成为抗癌药物的一个有吸引力的靶点。MAT2A抑制剂的作用机制主要是通过抑制MAT2A的活性，从而减少SAM的产生，进而影响到癌细胞的甲基化过程和生存。SAM水平的降低还会减少PRMT5（蛋白质精氨酸甲基转移酶5）依赖性的mRNA剪接。PRMT5在癌细胞中起着重要的调控作用，其活性降低会导致癌细胞中的基因表达异常，进而抑制癌细胞的生长。考虑到正常生理过程也会利用MAT2A途径，目前这类抑制剂是变构的、底物非竞争性的，由此避免相关底物相互作用和引起人体生理紊乱，它们单纯通过阻止产物释放来抑制MAT2A的活性。最早报道的MAT抑制剂是环亮氨酸（cycloleucine），但其对MAT2A的结合能力较弱，且机制并不清晰，因此一直未进入肿瘤药的开发序列。2014年，肯塔基大学的Chunming Liu等人在《Journal of Medicinal Chemistry》（JMC）上发表了关于活性较高的MAT2A抑制剂的研究。他们合成的化合物对人结直肠腺癌细胞（LS174T细胞）具有较高的选择抑制活性，达到nMol级别。然而，这些化合物可能参与体内氧化还原反应及较多的药理学性质，因此不太可能特异性地抑制MAT2A。后来，辉瑞的研发人员开发出首个MAT2A小分子别构抑制剂——PF-9366。PF-9366保留了1a、1b及cycloleucine中的氨基基团，并进行了全新的氨基基团母核设计，在特异性及成药性方面有较好的表现。尽管PF-9366具有较高的特异性，但在药物活性上仍稍有不足。紧接着轮到了Agios，Agios通过小分子化合物库筛选得到了AGI-24512，然而AGI-24512的药代动力学较差，口服利用度很低，半衰期也很短，在AGI-24512的基础上，该公司开发了口服利用度更高的AG-270。虽然AG-270在此之后成为了第一个进入临床的MAT2A小分子别构抑制剂，但是I期初步数据实在不尽如人意（存在脱靶毒性），研发公司Agios也出了问题，2020年年末时该公司将癌症管线全线卖给了法国药厂施维雅。因此现在AG-270以及其优化版本的后续权益也辗转到了施维雅手中。阿斯利康曾经开发过一款MAT2A抑制剂AZ-28，小鼠临床中表现优异，但是到了人体临床中，发现人体对于AZ-28存在很高的清除率，需要反复皮下高剂量注射，由此带来的副作用无法估量，因此放弃开发。后来阿斯利康对AZ-28又进行了优化，开发出AZ-9567，目前在临床前阶段。另外，IDEAYA Biosciences对于该靶点还有独到的开发策略，他们早先将MAT2A小分子别构抑制剂IDE-397授权给了GSK，然而GSK冷静思考后放弃了IDE-397，随后IDEAYA又找到了安进，双方共同开发IDE-397与AMG 193的组合临床。AMG 193是PRMT5（蛋白质精氨酸甲基转移酶5）抑制剂。MAT2A和PRMT5是MTAP信号通路中的两个关键合成致死靶点。当MTAP缺失时，癌细胞对MAT2A和PRMT5的抑制变得特别敏感，因此IDE-397和AMG 193的组合有望成为治疗MTAP缺失肿瘤的有效策略。另外，IDEAYA还找到了吉利德，想要共同开发吉利德的肿瘤管线基石TROP2 ADC Trodelvy+IDE-397的组合，目前I期数据有看到1例CR，对于目前Trodelvy业务受到临床问题影响而重挫的吉利德或许是个好消息。虽然目前来看，早期的MAT2A抑制剂研发都遭到了不同程度的挫折，但是这也意味着这也是个一旦有人能克服，就可能产生巨大收益的赛道。考虑到此前SYH2039已经获批I期临床，百济神州之所以看重石药集团的管线而掏出大价钱买下，有可能是因为SYH2039已经在I期临床数据展现出相对较好的安全性。另外，已经有许多国内公司布局了该赛道，其中不乏众多新兴Biotech企业。韩国和印度药企对此也有布局。![]()
图：目前整理的MAT2A抑制剂布局，可能因为专利授权等因素有重复识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！
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