ADC一哥,冲向新金矿

学术   2024-12-20 10:17   湖北  

近日,第一三共的2024研发日如期开展,世界范围内的ADC龙头遭遇过山车,Dato-dxd在肺癌方向的临床三期研究——TROPIN-lung01在总人群的OS指标上未取得很好的统计学获益,但在NSCLC的非鳞癌亚组中观察到了显著的疗效。

Dato-dxd遭遇挫折对于第一三共的影响并未如投资者所预料的那么巨大,公司除DS-8201和Dato-dxd之外的几款以dxd为子弹头的ADC也跃跃欲试,从Her3到B7-H3再到CDH6,也拥有不俗的潜力。

(图片来源:第一三共研发日PPT)
作为全球范围内的ADC龙头企业,第一三共更让人关注的,或许是它在ADC领域的“下一程布局”(技术路径)。这大概率对国内ADC行业乃至全球ADC行业的进化,具备很强的指导性意义。


01

临床阶段四大天王


从DS-8201(T-DXD)的大获成功到Dato-dxd目前的阶段性失利,世界范围内的药企,尤其是中国的药企对第一三共的毒素dxd竞相follow,到如今dato-dxd三期临床阶段性失利,Dato-dxd确实没做出一个临床III期的OS差异,但满盘皆输,还不至于。


Dato-dxd的第一个III期临床为TROPION-Lung01,其主要针对NSCLC的后线治疗,而针对NSCLC的一线治疗方面,有TROPION-Lung02——一项临床Ib期试验。如今我们讨论的dato-dxd的失败,指的也是TROPION-Lung01的阶段性失利。


当然,该次试验最好的一面是在非鳞癌亚组的显著获益上。Dato-DXd较多西他赛延长了中位PFS近2个月(5.5个月vs3.6个月),降低了37%的疾病进展或死亡风险(HR=0.63)。不能说很好,但也没有传言得一团糟。


TROPION-Lung02方面,主要值得关注的是K药联合dato-dxd方面一线治疗的疗效。最后,dato-dxd+K药的ORR为50%,再加化疗的三药治疗ORR为57%。其后面接续的III期临床为TROPION-Lung07和TROPION-Lung08,这主要是为了和默沙东的K药联用,探索在PD-L1 TPS<50%和PD-L1 TPS>50%的NSCLC患者中的潜在疗效。TROPION-Lung08的首例受试者入组在去年2022年12月,顶线数据读出预期在明年。


以我们今天的眼光去复盘,dato-dxd没有做出疗效原因也许有DAR值的因素在,毕竟dato的DAR值为4,自然比不了DS-8201——其DAR值接近8。此外,trop2到目前为止的临床试验中,都没有刻意去筛选患者的相关靶点表达量(这当然也与trop2靶点的绝对表达数量有关),而DS-8201则早已确定只做her2阳性的患者。


Dato-dxd开局失利不假,但并没有一些传言那样已经毫无希望,接下来诸多III期临床仍在推进,且NSCLC的大头仍然是一线治疗,目前07和08的数据揭盲已经迫在眉睫,搭上K药的全球快车,放量并不会慢。


HER3 ADC——HER3-dxd(p-dxd)三期临床——HERTHENA-Lung02也在数月前出了结果,宣布达到主要终点,但还没看到具体的数据。与诸多III期临床的规律一样,先后线,再推前线,该临床III期的患者是经过TKI抑制剂治疗后病情出现进展的患者,对照组为铂类治疗(PBC)。


从临床II期——HERTHENA-Lung01来看,基线上,所有患者都接受过TKI抑制剂的治疗,92.9%的患者接受了三代TKI的治疗,40%的患者接受过免疫疗法,属于比较典型的后线临床。ORR和mPFS来看,不算很乐观,确认的ORR连30%都没到,mPFS为6.4个月。如今宣布到达主要临床终点,会不会也是一个擦边的HR数据?


靶向B7-H3的I-DXD目前主要的适应症看点是SCLC,从今年披露的IDeate-Lung01临床II期试验来看,数据还不错,并且呈现较为明显的剂量递增效应,是12mg/kg组的cORR达到了54.8%。这个靶点目前的问题是想象力空间能拓展多宽,如果局限在SCLC适应症上,从宜联/再鼎的DLL3 ADC临床I期数据来看,DLL3作为ADC靶点会是比B7H3更胜一筹的选择。但DLL3这个靶点仅限于SCLC等几个小适应症,B7H3不是,瀚森的B7H3 ADC在食管鳞癌上获得了不错的疗效,映恩则在尝试进一步在肝癌等方面拓展。


靶向CDH6的R-dxd是一个类似DLL3的较为有针对性的靶点,目前主要在卵巢癌和肾细胞癌上深耕。临床I期的数据来看,确认的ORR达到了48.6%,观察到了一例CR。

从近期在clinical trial上检索到的临床II期试验来看,第一三共除了准备将该药物向卵巢癌和肾细胞癌拓展,还其它妇科癌症,例如子宫内膜癌,宫颈癌等。


综上,这是目前第一三共按一个模子刻出来的所有不同靶点ADC的全部情况。DS-8201让第一三共封神,它的dxd毒素和GGFG四肽linker,一个旁观者效应增强杀伤,一个亲水性较好在血液内更好循环,这个黄金组合成了国内众多药企follow的对象。在dxd的基础上有的改动较小,例如恒瑞,仅仅加入一个环丙基,一方面是为了绕开专利,另一方面起到增加空间位阻的作用,映恩的改动也不算大,宜联和信达的改动稍微大一些,而宜联也正是在改动的基础上,实现了更强力的毒素效应。


但第一三共这个模子刻出来的ADC也有其它问题,最典型的就是间质性肺炎(ILD),这个问题从机制上来说,也许是巨噬细胞在肺内聚集较多,而毒素被巨噬细胞吞噬,导致毒素在肺内聚集。相关的动物实验文献代表为《Interstitial pneumonitis related to trastuzumab deruxtecan, a human epidermal growth factor receptor 2-targeting Ab–drug conjugate, in monkeys》,主要讲述就是猴类试验中,随着dxd毒素的加大,导致肺和肝脏中dxd沉积的情况(相关染色结果详见文献)。


这个问题在临床中属于老调重弹,今年的研发日讲述中也重新提了这个问题,不可否认的是,对于肺癌而言,间质性肺炎的发生率(6.8%)相比其它癌症是更高的。

02

后续生力军


除此之外,第一三共也展示了它后续研发中的重点项目,首当其冲的是第六款ADC——DS3939。从结构来看,linker和payload都维持之前的老样子,没有做改变,DAR做到了8。

MUC是高分子量糖蛋白,主要与细胞粘附有关。而肿瘤分子的相关MUC1(TA-MUC1)糖链分支短,糖基化水平降低、肿瘤细胞粘附力下降,这就使得癌细胞易发生扩散转移。有研究表明,肿瘤细胞表面的MUC1的表达比正常细胞表面高100多倍。该靶点目前第一三共处于较为领先的状态,而国内的多禧生物的相关药物也进入了临床阶段。


值得注意的是,默克/Sutro的相关ADC为靶向MUC1和EGFR的双抗ADC,用的payload为微管抑制剂——hemiasterlin衍生物,DAR值为4。未来会是第一三共不小的对手。


然后就是第一三共的TCE双抗——DS-2243。这个TCE值得关注的点在于,其拓展适应症的方向并不是血液瘤,也不是安进,乐普生物的SCLC类型的冷肿瘤,根据clinical trial的临床I期入组设计,其招募的患者为肉瘤,NSCLC和尿路上皮癌患者。如果能在后两种癌症撕开一个口子,那将会是TCE双抗在实体瘤领域非常重大的突破。


除了研发日的展示之外,第一三共在新毒素上的探索也值得一窥究竟。今年ESMO上,其公布了ADC——DS-9606的I期临床数据,该ADC用的毒素就不再是上述的dxd了,而是第二代的pbd毒素,adc毒素中毒性的最强者。该毒素的ADC比较熟知的失败对象为Rova-T,也许是因为毒性限制,导致它无法爬到太高的剂量,后续推荐剂量为0.3mg/kg。而DS-9606目前同样存在该问题——剂量不敢爬太高,临床I期最高只到0.225mg/kg,非常谨慎,好在没有出现DLT。30.2%的患者发生了三级以上的TEAE,安全性是可以接受的。


此外,在linker上,第一三共也在进行其它的探索,根据其今年8月披露的一项专利WO2024158047,其新型ADC也开始去借用他山之石——Synaffix的糖链定点偶联技术,该ADC也采用的是PBD毒素。


关于毒素的改良方面,第一三共的战略方向是PBD,该毒素在上个时代没有被大规模使用主要问题是毒性,如果继续细究,那可能就牵扯到更多问题,例如偶联技术没有如今成熟,导致在体循环中遗落的毒素易造成毒性反应。在如今偶联技术更加成熟的时代,选择PBD这个强毒性毒素进行深耕,也许会是一个使得ADC疗效发生质变的不错窗口机会。


03

国内映射


首先可以窥探一番第一三共披露的全新分子DS-3939上,国内的ADC管线。在TA-MUC1上,如上文所述,多禧生物的DXC005目前处于临床I期阶段。

(图片来源:医药魔方)
多禧生物的payload平台种类很多,有五大类:抗微管蛋白Tubulysin类,RNA聚合酶抑制剂Amanitin类,DNA小沟槽结合分子PBD类,拓扑酶I抑制剂Camptothecin类和DNA烷基化分子Duocarmycin类。


公开资料显示,DXC005所用的payload为TubulysinB类似物(Tub201),该毒素是微管蛋白抑制剂类(与MMAE同类):通过抑制微管的聚合,抑制细胞的有丝分裂,将细胞周期阻滞在G2/M期,导致细胞死亡。搭载该类payload的典型ADC为MEDI4276——阿斯利康的一款her2双表位ADC。但该MEDI4276开局不算顺利,出现了肝毒性,胃肠道毒性和周围神经病变等问题,最大耐受剂量并不高,无法在出现毒性剂量之前起到很好的疗效,最后开发终止。

图片来源:丰硕创投公众号
当然,并不能用它的失败直接去类比DXC005的安全性,只是说肝毒性是该类毒素的一大安全隐患,是之后临床I期数据中需要特别关注的问题。


今年的AACR上,DXC005单药治疗胰腺癌的临床前试验poster亮相:(单次给药2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg)在HuPrime胰腺癌PDX模型(PA1194)中的疗效,肿瘤生长抑制率(TGI)分别为42.53%、70.77%和95.58%。


当然,现在最受人期待的,还是临床I期第一发子弹打出后的初步结果。


除此之外,百奥赛图的一系列相关的双抗ADC均处于临床前阶段,MUC1之外的靶点包括EGFR,HER3,FRα等这些我们熟知的ADC靶点。从百奥赛图的整体布局去看,其把MUC1当成了一个非常不错的万能“第二靶点”。但临床前阶段,还无法确定太多疗效。


此外值得关注的靶点方向是Claudin6,上文所述的DS-9606是靶向Claudin6的ADC,就是上文所述的搭载的是pbd而不是dxd的ADC,有意思的是该ADC在国内并无太多上市公司follow。国内目前能查到的临床前管线是广州医科大学的CLDN6-DM1,相关文献主要研究方向在肝细胞癌。该管线也很久没有进行消息更新。


国内在该靶点上较为青睐的是双抗方向,例如百济神州在2023年研发日公布的相关TCE双抗。如下图所示:主要方向是肺癌和妇科癌症。


该靶点ADC方面在2021年左右广州医科大学发表了论文,但之后国内再无动作,而第一三共目前已经完成了临床I期试验。国内国外对该靶点的研发还是有分歧的。


结语:第一三共是全球ADC领域的一哥,它的一举一动,每一项专利公开都受到业内人士的关注,关于春光和一时的荆棘已经在文中详细写明,一哥也有危机感,也在不停自我迭代寻求改变。而接下来能够变成什么样,不仅决定一哥自己的命运,也影响着我们国内ADC企业,如科伦博泰、映恩、宜联这些行业领军者的命运。

识别微信二维码,添加抗体圈小编,符合条件者即可加入抗体圈微信群!
请注明:姓名+研究方向!



本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。                               

抗体圈
关注生物药行业动态,对热点进行深入解析。
 最新文章