12月16日，信达生物和礼来制药共同宣布，就礼来非共价（可逆）BTK抑制剂捷帕力®（匹妥布替尼100毫克和50毫克片剂）在中国大陆的权益达成以下合作协议：信达生物将负责捷帕力的进口、销售、推广和分销工作；礼来将负责捷帕力的研发和上市后医学事务相关工作。
套细胞淋巴瘤（MCL）是一种非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，占所有NHL病例的约6%。MCL的命名来自其发病区域——套区，也就是淋巴结中的环形细胞，B细胞（一种淋巴细胞）产生于此并发挥特定的功能。从表现上来看，MCL可以是侵袭性的，也可以是快速增长的。虽然目前MCL没有治愈方法，但有一些治疗方案可能有助于控制MCL。然而，MCL的预后相对较差，有着巨大的临床未满足需求。
匹妥布替尼的优势
捷帕力®（匹妥布替尼片）是一种高选择性BTK抑制剂。由于其采用的是新型非共价结合机制，因此可以在既往接受过共价BTK抑制剂（已上市的包括伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼、或奥布替尼）治疗的MCL患者中重新建立BTK抑制作用，并持续获益。大大满足了这部分患者的临床治疗需求。
匹妥布替尼于2023年1月获得美国FDA批准，成为全球首个且唯一获批的非共价（可逆）BTK抑制剂。于2024年10月获得我国国家药品监督管理局（NMPA）批准，单药适用于既往接受过至少两种系统性治疗（含BTK抑制剂）的复发或难治性MCL成人患者。
在中国2期临床试验JZNJ研究（开放标签、II期、单臂、多中心研究）中，研究者评估了匹妥布替尼单药治疗在中国B细胞恶性肿瘤患者中的疗效和安全性。该研究共纳入了87名中国B细胞恶性肿瘤患者，其中35名是曾接受过BTK抑制剂治疗的MCL患者。来自这35名患者的研究结果显示，经独立评审委员会评估确定的总体缓解率（ORR）为62.9%（95% CI：44.9-78.5）。
在中国人群中，匹妥布替尼的耐受性良好，未出现新的安全性信号，仅3%的患者因治疗相关不良反应而停药。中国研究结果与全球BRUIN研究结果一致，表明匹妥布替尼在中国人群中具有临床意义和持久的抗肿瘤活性。礼来之所以选择与信达生物合作，考虑的是充分利用信达生物在血液肿瘤领域丰富的商业化经验。
BTK抑制剂的成果
BTK是B细胞受体（BCR）信号通路中的重要组成部分，而BCR信号通路在B细胞的增殖、分化、发育和存活中起着关键作用。BTK的异常活化会导致BCR信号通路过度活跃，这与B细胞恶性肿瘤的发生、发展密切相关。因此，BTK成为B细胞肿瘤治疗的重要靶点。BTK抑制剂通过抑制BTK的自我磷酸化抑制其活性，从而阻断B细胞受体下游信号通路，诱导恶性B细胞凋亡。
最近十年来，BTK抑制剂一路高歌猛进，几乎称霸血液瘤领域，市场规模也已超百亿美元。越来越多的玩家参与进来，提供新的治疗选择，优化治疗策略。与此同时，市场竞争也变得越来越激烈。第一代不可逆抑制剂有伊布替尼，第二代不可逆抑制剂有泽布替尼、阿可替尼、奥布替尼、替拉鲁替尼，第三代可逆抑制剂匹妥布替尼。
由艾伯维与强生开发的首款BTK抑制剂伊布替尼2013年在美国获批上市，此后持续放量。其2021年全球销售额逼近百亿美元，之后有所下滑，2023年仍有超60亿美元（约合人民币436.76亿元）的销售收入。
二代BTK抑制剂也在近年来持续放量。2024年上半年，百济神州的泽布替尼销售额达到11.26亿美元，诺诚建华的奥布替尼2024年上半年销售额为4.2亿元，同比增长30%。根据弗若斯特沙利文数据，全球BTK抑制剂市场规模预计2025年达219亿美元，2030年达251亿美元。
此外，正在研究中的小野制药的Tirabrutinib是第二代高选择性共价BTK抑制剂，已在日本获批用于复发性和难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤治疗，并正在中国等地进行更多适应症的研发。宜诺凯的奥布替尼于2021年6月被美国FDA指定为复发性和难治性MCL的突破性疗法，目前正在更多的适应症中进行研发。
Telios Pharma的TL-895（以前称为M7583）是另一款高效、高选择性的第二代BTK抑制剂，临床试验显示其在多种B细胞恶性肿瘤中疗效显著。浙江海正药业的DTRMWXHS-12则是另一款选择性共价BTK抑制剂，正在与mTOR抑制剂及免疫调节剂联用进行临床试验。
非共价BTK抑制剂的发展
从作用机制看，趋势是从不可逆共价升级到可逆非共价。不可逆抑制剂的治疗作用较强，可提高药物利用效率，但在高浓度下存在一定的脱靶毒性，如果患者产生BTK耐药突变，疗效将大打折扣。而可逆抑制剂则副作用较小，已经成为BTK抑制剂开发和应用领域的前沿。
除了联合疗法外，共价与非共价双重抑制剂正在开发中，取长补短，旨在最大限度地减少副作用并降低耐药性。LP-168就是这样一种双重抑制剂，能够根据突变是否存在进行共价和非共价结合。一项1期研究（NCT04993690）已经验证了LP-168的安全性和有效性。另一项1期研究（NCT04775745）发现，LP-168在患者中具有良好的耐受性，高达300mg的剂量都没有达到最大耐受剂量。
从clinicaltrials网站查询结果来看，目前开放中的BTK抑制剂临床试验有80多个，其中匹妥布替尼有17项。其他第三代BTK抑制剂包括默克的奈米他替尼、Aptose Biosciences的Luxeptinib以及和黄医药的HMPL-760等。奈米他替尼通过氢键可逆抑制野生型和C481S突变型BTK，但选择性较低。Luxeptinib是一种多激酶抑制剂，能非共价抑制多种激酶，包括野生型和突变型BTK、FLT3等。HMPL-760是一种高效、选择性、可逆BTK抑制剂，临床前模型显示其抑制活性高于匹妥布替尼片。
结语
相较于第一代BTK抑制剂，第二代BTK抑制剂在安全性上有显著提高，而非共价可逆BTK抑制剂的加入，为未来的临床治疗提供了更多的选择。BTK抑制剂单药或联合治疗模式在MCL治疗中逐渐成为趋势，并且有望作为一线诱导和维持治疗，让更多的MCL患者获得更佳的缓解和更长的无进展生存和总体生存。未来，第三代BTK抑制剂也会布局到更多适应症中。
参考来源：
1. Hematology Oncology Committee of China Anti-Cancer Association; Society of Hematology at Chinese Medical Association; Union for China Lymphoma Investigator at Chinese Society of Clinical Oncology. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2022;43(7):529-536. doi:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.07.001
2. 信达生物官网
3. 礼来官网
4. 行业深度报告 BTK 抑制剂问世开启靶向治疗，新型疗法突破耐药难题, 平安证券
5. Cool, Allison, et al. "BTK inhibitors: past, present, and future." Trends in Pharmacological Sciences (2024).
6. Stanchina, Michele D., et al. "Navigating the changing landscape of BTK-targeted therapies for B cell lymphomas and chronic lymphocytic leukaemia." Nature Reviews Clinical Oncology (2024): 1-21.
