云南中医药大学温伟波/海青山/崔换天团队总结2023年中医药治疗内分泌代谢性疾病的研究进展

本文对2023年中医药在内分泌代谢性疾病治疗领域的研究进展进行了全面深入的综述。经过系统的梳理与总结发现，在2023年，中医药对内分泌代谢性疾病的研究重心仍聚焦于细胞及分子层面的作用机制，不仅涉及对脂质代谢经典通路的影响，还深入探讨了抗炎、抗氧化、抗胰岛素抵抗等关键机制。此外，通过改善肠道菌群紊乱以及细胞异常铁死亡等，中医药在内分泌代谢性疾病治疗中也展现出了显著的效果。这些研究成果为中医药在内分泌代谢性疾病的防治方面提供了宝贵的思路、方法和手段，为未来的研究与实践提供了重要的借鉴与指导。

在2023年6月24日的欧洲肝病年会上，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）正式更名为代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD）。MASLD为目前最常见的慢性肝病，包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎，它是肝硬化、原发性肝癌等疾病的主要危险因素。其发病机制主要与脂质代谢紊乱、氧化应激损伤、炎症反应、胰岛素抵抗、肠道菌群及铁死亡紊乱等相关。

过量代谢底物如脂肪酸积聚于肝细胞内将导致肝细胞功能损伤，这是NAFLD发生发展的核心因素，因而改善脂质代谢是防治NAFLD的关键机制。SIRT1是Sirtuins蛋白家族中的一员，通过去乙酰化的作用，参与调节细胞代谢、生长和衰老，其与AMPK之间关系密切，它们是细胞内两个关键的能量感应和代谢调节系统。PPARα活化后可促进脂肪酶合成，催化脂蛋白中的甘油三酯变成游离的脂肪酸，促进脂代谢。与前几年研究结果相似的是，2023年报道的中药提取物及复方，也可直接参与调节SIRT1、PPARα所在经典通路的活动，加快脂肪酸氧化，从而减少肝脏的脂质沉积。mTOR是PI3K相关激酶家族中的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，AMPK和mTOR对细胞能量及营养状态表现出相反的效应，对许多共同的下游过程表现出拮抗作用，如自噬、脂质代谢和蛋白质合成。研究发现中药提取物及复方也可通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路的活动，改善肝细胞的功能状态。 

肠道菌群及其代谢物与肝相互作用的基础为肠-肝轴，来自肠道的血液通过门静脉使肝暴露于肠道菌群的代谢产物环境中。当肠道菌群发生紊乱时，则可能造成肝细胞代谢紊乱及变性坏死。机体受到外部环境刺激如酒精、高脂饮食等，就会增加微生物暴露和肝脏炎症的风险。中药提取物及中药复方主要通过改善肠道菌群分布以及其代谢产物，进而影响与脂代谢及能量代谢相关经典通路的活动，比如前文中提到的PPARα蛋白途径，发挥治疗作用；同时还可通过上调ZO-1等紧密连接蛋白的表达，增加肠道屏障作用，减少脂多糖的刺激，抑制NF-κB所在的炎症通路的活动，缓解NAFLD。

铁死亡是一种独特的程序性细胞死亡方式，其主要特征为铁过载及脂质过氧化。临床和实验研究已在多种肝脏疾病中发现了不同程度的铁代谢紊乱和脂质过氧化物集聚等铁死亡的特征，如肝细胞以及肝内巨噬细胞的铁死亡可导致单纯性脂肪变性发展为脂肪性肝炎，因而抑制铁死亡可能成为NAFLD的一种新的治疗策略。中药提取物及复方可通过调节多条与铁死亡相关通路的活动，抑制铁死亡，从而保护肝细胞。这些通路中的关键蛋白有许多也可参与到调节脂代谢和能量代谢的活动中，比如SIRT1和PPARα，从而发挥缓解NAFLD的多重作用。

2型糖尿病（T2DM）是由遗传因素和环境因素共同引起的一种以慢性高血糖为主要特征的临床综合征。其病程长、并发症多，常涉及心、脑、肾等重要脏器病变，严重者可危及生命。糖尿病并发症分为血管性和非血管性，其又可进一步区分为微血管并发症（包括肾病、视网膜病变和神经病变）和大血管并发症（冠心病，周围动脉疾病和脑血管病）。大量的临床研究表明，慢性高血糖是糖尿病并发症重要的致病因素，但导致各种细胞和器官功能异常的机制存在不同，因而中药单体、提取物及复方在治疗糖尿病并发症方面的作用也不尽相同。

在过去20年里，T2DM患病率和死亡率不断上升，发展中国家尤为明显。胰岛β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗是T2DM的基本特征，研究导致上述两个方面缺陷的候选基因及其功能和致病机制，是探讨T2DM发病机制的重要途径。通过文献分析发现，中医药治疗T2DM的机制研究也主要集中在胰岛β细胞功能缺陷以及胰岛素抵抗两个方面，包括抑制细胞铁死亡，抗氧以及抗氧化应激等方面。另外，近些年从调节肠道菌群角度出发的研究中药提取物及其复方治疗T2DM的机制也备受关注，成为一个新的研究热点。

糖尿病肾病是长期慢性高血糖导致血脂紊乱等代谢失衡迁延及肾的微血管并发症，其病因复杂、治疗棘手、预后较差。临床上主要表现为尿白蛋白-肌酐比值升高与肾小球滤过率的持续降低。若能早期发现、早期干预及有效治疗可延缓肾脏发生不可逆转性损伤及向终末期肾衰竭进展的速度，具有重大的医学和社会价值。中药单体、提取物及其复方主要从调节细胞程序性死亡、抗炎、抗纤维化、抗氧化应激等方面发挥作用。

全球糖尿病患者中，糖尿病视网膜病变的患病率为22.27％，严重者会致盲。中医药治疗可改善糖尿病视网膜病变患者的临床症状，视力及眼底功能。目前研究多为样本含量小、观察周期短的研究，日后可通过加大样本含量，延长观察周期，对其远期疗效及作用机制作进一步探讨，为临床应用提供有力的根据与参考。

糖尿病周围神经病变以肢体远端对称性、多发性神经功能丧失为特征，严重者可致残、致畸。糖尿病周围神经病变的发病机制至今尚未完全认清，其防治更是一个难点。应用中药复方、中药提取物治疗糖尿病周围神经病变的机制包括抑制炎症反应、抑制氧化应激、纠正代谢紊乱、改善微循环等。 

勃起功能障碍是一种常见的性功能障碍，其定义为男子无法达到或维持以满足性交要求的勃起，严重影响患者性生活质量。流行病学数据表明，全球约有1亿多人患有勃起功能障碍，到2025 年将超过3亿。我国糖尿病患病率高达10.9%，年龄是勃起功能障碍的独立危险因素，与糖尿病性勃起功能障碍（DED）的病情呈正相关。DED由于其复杂的神经血管病因学而难以治疗，目前治疗勃起功能障碍的一线药物磷酸二酯酶-5抑制剂口服治疗效果不佳。在老龄化社会这个大环境下，DED患者有增多趋势，中医药着眼于改善老龄人口的生理、心理状态，虽在DED的防治上取得了一定成就，但作用机制相关报道很少，值得研究者们的关注和重视。

糖尿病胃轻瘫（DGP）的主要症状包括早饱、餐后饱胀、恶心、呕吐、腹胀和上腹痛等。目前，西医治疗DGP主要是通过服用促胃排空药物 、抗呕吐药物 、胃酸抑制药，或者通过外科手术植入电刺激器来刺激胃肌肉的方法，来帮助DGP 患者缓解症状。中医则依据辨证论治思想，从DGP的不同分期、发展阶段、不同证型等方面进行个体化治疗，基于整体观念解决问题，使得更多的DGP患者受益。但对其作用机制的研究还十分不明确。Alpinia officinarum Hance和P. cablin (Blanco) Benth二者是用于治疗胃肠性疾病的中草药，相配伍后可通过上调PLC-β3的表达增加细胞内Ca²⁺浓度，改善小鼠胃排空延迟症状。

肥胖症是一种由多因素引起的慢性代谢性疾病，当人体进食多于消耗热量时，多余热量以脂肪形式储存于体内，其量超过正常生理需要量，且达一定值时遂演变为肥胖症。肥胖目前在全世界呈流行趋势，超重和肥胖症会引发一系列健康、社会和心理问题，并且是心血管病、糖尿病、某些癌症等慢性疾病的重要危险因素。中药提取物、复方以及中药特色茶饮主要通过调节脂代谢、胰岛素抵抗和抗氧化，治疗肥胖症。黑茶是经过茶叶发酵而得到的，Theabrownin是其主要成分。体内实验显示Theabrownin可调节血清素相关通路eHTR2B-HSLs以及SERT-MAO-A，并上调血清素相关菌群Akkermansia, Bacteroides和Parabacteroides的相对丰度，通过促进脂肪酸氧化、脂肪分解和抵抗氧化应激，从而防治肥胖。

高尿酸血症是由于尿酸在体内大量积累所导致的疾病，尿酸盐结晶在关节内沉积引起局部炎症是痛风性关节炎发病的重要因素。此外，高尿酸血症还与高血压、糖尿病、肾病变等各种病症有关。中医药治疗高尿酸血症主要是通过减少体内尿酸的产生、促进尿酸排出，抗炎，或者通过调节肠道菌群调节肠道菌群来防治该疾病。Apigenin 7-O-glucoside提取自牡丹， 可通过抑制黄嘌呤氧化酶活性减少体内尿酸的产生；抑制URAT1和GLUT9、增强ABCG2和OAT1表达，促进尿酸排泄，缓解高尿酸小鼠症状。

甲状腺疾病主要包括甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、甲状腺结节和甲状腺良恶性肿瘤等。其发生发展与糖脂代谢的异常有密切关联，代谢异常时可影响体内下丘脑-腺垂体-甲状腺轴的活动，进而影响甲状腺激素及自身免疫状态，可导致甲状腺结节及甲状腺肿大或萎缩。小白菊内酯分离自中药Tanacetum parthenium，能有效治疗甲状腺乳头状癌，通过调节PLA2G2A和PLA2G4A（同属于phospholipase A2 group家族，催化磷脂甘油分子上二位酰基的水解酶，反应后产生的脂质在炎症和组织损伤发挥作用，并在调节细胞内外代谢中起关键性作用）两个关键靶蛋白发挥抗肿瘤作用。

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