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往期回顾：天津中医药大学第一附属医院杨波团队揭示药用植物对慢性肾脏病相关血管钙化的潜在疗效及机制
Acute kidney injury: microRNAs and new therapeutic opportunities for natural products
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文章梗概
急性肾损伤（AKI）的发病率和死亡率均较高，已成为世界范围内一个棘手的健康问题。miRNA是一类非编码RNA，通过微调大型遗传网络和控制特定的靶点，在治疗急性肾损伤中发挥重要作用。一些miRNA似乎参与了急性肾损伤的发病和进展，其余的则可能作为保护性介质。本文综述了近年来天然产物通过调控miRNA表达，从而改善急性肾损伤的研究进展，为天然产物在急性肾损伤治疗中的应用提供了新的理论和分子基础。值得注意的是，天然产物被认为是通过靶向miRNA来调节病理生理过程的，它们首先调节miRNA的表达，然后通过减少炎症、细胞凋亡和活性氧通路来减轻肾损伤（图1），在AKI的治疗中取得了令人满意的效果。
引用信息：
Zhong K, Zhang HQ, Fang YX, et al. Acute kidney injury: microRNAs and new therapeutic opportunities for natural products. Tradit Med Res. 2023;8(11):61. doi:10.53388/TMR20230616001
miRNA的定义
miRNA是一种高度保守的小的非编码RNA分子，其长度约为18-25个核苷酸，控制转录后的基因表达。目标mRNA的确定取决于miRNA的“种子序列”，其中每个种子序列具有相对有限的长度，从而使miRNA能够靶向多达100个不同的mRNA。大量miRNA及其潜在的mRNA靶标的存在，以及种子序列的混杂结合，表明存在一个复杂的调控网络来控制基因表达。这个网络有可能影响参与相互连接的功能通路的基因的表达。
急性肾损伤中的miRNA
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缺血-再灌注损伤中的miRNA
缺血-再灌注损伤（IRI）是由炎症过程引起的，发生于器官血流减少或短暂停止，再灌注重建后恢复。当氧供需失衡时，肾脏尤其容易发生IRI，导致细胞损伤和死亡，同时水电解质平衡受损，这是IRI是引起急性肾损伤的主要原因。
miRNA21是人类最早发现的miRNA基因之一。研究人员注意到，miRNA21在大多数小鼠延迟缺血预处理研究中具有保护作用。另一项体外研究表明，miRNA21模拟物抑制NRK-52E细胞的活力并诱导细胞凋亡。结果证实，miRNA21的过表达可促进缺氧再氧条件下大鼠的肾上皮细胞凋亡，抑制miRNA21则可通过靶向rab11a改善自噬激活，从而避免肾脏IRI的发生。
2
脓毒症急性肾损伤中的miRNA
脓毒症是一种器官功能障碍，机体对感染的免疫反应异常，可能导致死亡；尤其是脓毒症相关急性肾损伤（SA-AKI），具有着高死亡率。值得注意的是，与IRI引起的急性肾损伤不同，SA-AKI的病因多为高动力、血管舒张性休克和炎症。近来，研究人员发现miRNA可能影响SA-AKI的发病机制。
NF-κB是影响炎症相关基因表达的关键转录因子，一些miRNA（如miRNA21和miRNA191-5p）已被证明在改变NF-κB诱导的炎症级联反应中发挥重要作用。有作者发现，miRNA21的表达在治疗后显著上调，靶向PDCD4/NF-κB和PTEN/akt信号通路，进而抑制炎症和凋亡，最终改善SA-AKI。同样，miRNA191-5p也通过靶向氧化应激反应1，激活p38 MAPK/NF-κB信号通路。
3
顺铂肾毒性中的miRNA
虽然顺铂是一种有效的癌症化疗药物，但它在肾组织中也显示出副作用——主要是诱发急性肾损伤。有越来越多的证据表明，近端小管炎症和氧化应激在顺铂诱导的急性肾损伤的病理生理机制中发挥重要作用。因此，有必要探索新的策略来减轻由顺铂肾毒性引起的AKI。miR-132-3p和miR-34a在顺铂诱导的AKI中发挥相反的作用，但两者都通过调控SIRT1和NF-κB信号通路参与其中。此外，体内和体外研究均表明，通过miR-195a-5p拮抗剂拮抗miR-195a-5p可减轻顺铂诱导的肾损伤和线粒体功能障碍。
4
对比剂肾损伤中的miRNA
对比剂相关的急性肾损伤（CA-AKI）是血管内给药放射对比剂的严重并发症。随着血管内碘化，对比剂在诊断和治疗过程中被广泛应用，导致CA-AKI的发病率也在增加，然而，CA-AKI的确切机制仍不清楚。
有研究通过下一代测序发现，在CA-AKI大鼠肾脏的miRNA表达谱中，所检测到的173个miRNA有22个下调、19个上调。所以，miRNA可能成为CA-AKI的新的分子靶点。CA-AKI细胞对炎症、缺氧、能量消耗和氧化应激敏感，有研究发现miR30c和miR429分别通过调节炎症反应和线粒体吞噬来调节急性肾损伤。
天然产物中的miRNA干预AKI
近年来的研究数据表明，天然产物可以通过调控一个或多个miRNA的表达来影响急性肾损伤。因此，miRNA可能作为一种介质，为天然产物治疗急性肾损伤提供了新的思路。以下是两种具体的天然产物案例。
姜黄素源自姜黄，是一种具有生物活性的多酚化合物。研究发现，姜黄素具有抗炎、抗糖尿病、抗癌、抗纤维化、抗氧化等作用，并通过靶向TLR9信号通路预防SA-AKI。有研究建立了顺铂诱导的AKI小鼠模型，发现姜黄素组与未给药姜黄素的顺铂损伤组相比，姜黄素可明显减轻肾小管损伤并下调miRNA181a的表达。在培养的人胚肾293T细胞中也验证了PTEN是miR-181a的靶点，可以减少肾小管上皮细胞的凋亡，从而保护顺铂诱导的肾损伤。这证实了姜黄素通过抑制miR-181a的表达水平，恢复顺铂对体内PTEN的抑制，从而达到保护肾脏的作用。
和厚朴酚是一种从厚朴中提取的低分子量天然产物，具有显著的细胞保护作用，即抗炎和抗氧化特性。此外，它能够通过预防线粒体功能障碍来改善顺铂诱导的急性肾损伤。有研究发现，和厚朴酚可以明显逆转小鼠模型中肾小球系膜细胞内miR-218-5p和炎症因子的过表达。miR-218-5p直接靶向血红素加氧酶-1，通过抗炎症、抗氧化、抗凋亡、抗增殖和免疫调节作用保护细胞和器官免受损伤。因此，和厚朴酚可能通过miR-218-5p/HO-1通路改善SA-AKI患者的细胞凋亡和炎症反应。
作者简介
杨波
博士，主任医师。现任天津中医一附院肾病科主任，博士生导师，天津市青年名中医。兼任中华中医药学会肾病分会常委兼副秘书长及青年副主任委员、中国民族医药学会肾病分会常务理事、中国中西医结合学会虚证与老年医学专委会委员、中国老年医学会肾脏病专委会委员、中国中药协会肾病发展研究专委会委员、天津市医疗健康学会肾脏病专委会副主任委员、天津市中医药学会肾病分会常委、天津市医师协会肾脏内科医师分会常委。是第六批全国老中医药专家学术经验继承人，首批天津市卫生计生行业高层次人才选拔培养工程——青年医学新锐，天津市高校“中青年骨干创新人才”。
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