曲阜师范大学王忠雷/杨丽燕团队总结基于天然产物的抗癌药物研发进展

肿瘤的多样性、异质性和复杂性对人类健康构成重大威胁，全球发病率和死亡率持续上升。传统治疗方法如手术、放疗和化疗虽能部分控制肿瘤生长，但仍面临正常细胞损伤及副作用等挑战。目前，新型抗肿瘤药物已在临床应用并显示良好效果，但多药耐药问题导致患者复发，加之个体差异使得治疗反应不一，进一步增加了治疗的复杂性。因此，深入开展抗肿瘤药物研究显得尤为重要。

天然产物不仅对药物化学的发展产生重大影响，还在改善人类健康方面发挥着重要作用。为了发现新型抗肿瘤药物，以提高临床有效性并减轻患者痛苦，基于天然产物的抗肿瘤药物研究已成为医学热点。首先，从历史角度看，天然产物在新抗肿瘤药物的发现中至关重要。许多广泛使用的药物（如紫杉醇）均源于天然产物，这些成功案例彰显了其作为抗肿瘤药物开发的重要价值。其次，经过长期进化以适应环境的天然产物，为新型抗肿瘤药的开发提供了独特复杂的结构模板。研究其信号转导和调控机制，有助于揭示癌症的新机制，并奠定发现新治疗靶标的基础，理解并揭示新疗法。第三，生物技术、合成生物学和计算机辅助药物设计的进展，为基于天然产物的新型抗肿瘤药物研究提供了重要技术支持。最后，鉴于肿瘤多药耐药性不断升级的问题，基于天然产物的新型药物为发现高效抗肿瘤药物提供了新的见解和选择，这对于应对全球公共卫生挑战至关重要。

天然产物为基础的抗肿瘤药物研究展现出巨大的潜力与优势，但在实际研究过程中也面临诸多挑战。这些挑战包括天然产物获取困难、结构复杂以及活性成分含量较低等问题。本文旨在通过分析天然产物在药物研发中的独特优势、所面临的挑战及最新进展，为研究人员提供启示。

天然产物在抗癌药物的发现中发挥着至关重要的作用，为新疗法的开发提供了丰富的化学支架、特定（或未知）靶点及合成灵感。当今，许多有效的抗癌药物均源自天然产物（图1）。其贡献对推进癌症治疗至关重要，并为未来开发高效的抗癌药物带来了希望。

图1 源自天然产物的代表性抗癌药物的化学结构

抗癌活性天然产物的多样性和复杂性源于各类生物，包括植物、动物、海洋生物及微生物。每种生物均具备产生特定次级代谢产物的能力，这些代谢产物源自生物体复杂而精细的生物合成途径，通常承担着不同的生理功能，如防御机制、信号传导及环境适应。天然产物展现出显著的化学多样性，从低分子量化合物到复杂的大分子聚合物。这种多样性为研究人员提供了一个高度富有创意的化学空间，这对于创制具有创新机制和新型药物不可或缺。天然产物的活性多样性与其分子结构复杂性和立体化学多样性密切相关。这些结构通常具有独特的三维形状和手性中心，能够与生物大分子进行高度特异性的相互作用，使其成为研究特异性生物识别相互作用的理想模板。许多临床药物受到天然产物核心结构启发，通过系统化学修饰发展为高疗效、高选择性的新品。例如，喜树碱及其类似物，如拓扑替康和伊立替康，已被开发为拓扑异构酶I抑制剂并广泛用作抗癌药物（图2）。

图2 作为抗癌药物的喜树碱及其衍生物

抗癌天然产物靶标亲和力的研究在新型抗癌药物开发过程中至关重要。天然产物通过与特定靶蛋白的相互作用表现出生物学功能，靶点验证是这一过程中的关键步骤。天然产物与生物靶点之间的相互作用机制多样，包括弱结合力、共价键结合及空间匹配等。这些相互作用充分展示了天然产物在药物设计中的巨大潜力。例如，某些天然产物能够结合特定蛋白质或酶的活性位点，从而影响其生物活性，并表现出良好的抑制或激活效果。在研究天然产物与靶点相互作用时，研究人员采用计算机辅助药物设计、高通量筛选、结构生物学分析等多种技术手段，以阐明分子层面的相互作用机制。这些先进技术促进了具有潜在药用价值的天然产物鉴定，为新药开发奠定了坚实科学基础。随着相关领域的发展，对天然产物-靶点-通路研究不断深入。传统上，多糖被认为是无活性的，其主要功能被视为动物和植物中的结构成分及营养储存。然而，最新研究表明，多糖具有显著生物活性，包括抗肿瘤效应。此外，对亲和力进行深入探究使得科研人员能够理解天然产物所涉及的多靶点机制，这对于复杂疾病尤为重要。同时，通过利用天然产物与靶标亲和力数据，结合生物信息学方法进行数据挖掘及模式识别，从而预测生理活性并优化药物分子设计。这一方法加速了药物发现进程，降低了研发成本，展现出极大的实用价值。

多药耐药是临床治疗中的重大挑战，常导致治疗失败和癌症复发。多药耐药的机制复杂，包括耐药基因突变以及外排泵基因过度表达等。此外，长期使用广谱抗肿瘤药物可能加速多药耐药的发展。随着肿瘤多药耐药问题日益严重，一些天然产物为发现新型抗肿瘤药物提供了新的视角与选择，这对应对全球公共卫生挑战具有重要意义。例如， Chisosiamol A 是一种从荔枝果实中提取的新型化合物，其生物活性评价显示出能够逆转 MCF-7/DOX 细胞的多药耐药，半数抑制浓度为 4.0 μM，反转倍数值达到 5.8。

天然产物因其独特的化学结构和生物活性，在抗癌新药开发中发挥着重要作用。然而，将这些有前景的分子转化为临床候选药物时，研究人员面临两个主要挑战：生物利用度和毒副作用。

生物利用度是指药物在体内的吸收程度和速度，直接影响其有效性和安全性。由于部分天然产物复杂的三维结构和独特的官能团，许多天然产物也表现出不理想的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学特性。这意味着即使发现了具有良好生物活性的天然产物，其在实际应用中的有效性和安全性仍然面临挑战。水溶性差的天然产物可能难以在胃肠道中溶解，因而口服生物利用度较低。此外，一些天然产物难以达到足够的血药浓度，从而影响治疗效果。为了解决这一问题，科学家们正在采用纳米技术来改进药物递送，以改善其生物利用度。同时，通过结构修饰增强分子的亲脂性或亲水性，以提升其在体内的吸收率和稳定性。

在天然产物开发新药的过程中，毒副作用是另一关键因素。尽管天然产物因其生物来源通常被认为比合成小分子药物更安全，但并非所有天然产物都是无毒的。一些天然产物及其代谢物可能对人体器官（尤其是肝脏和肾脏）造成损害，或可能具有神经毒性。例如，长春碱和长春新碱的临床应用在一定程度上受到剂量依赖性神经毒性的限制。长春碱衍生物，如长春地辛、长春瑞滨和长春氟宁，通过改善物理化学性质、降低耐药性和减轻毒性，为癌症治疗提供了新的选择（图3）。值得注意的是，长春新碱与周围神经病变的高发（30%-40%）相关，这影响治疗耐受性和患者依从性。因此，引入低神经毒性的衍生物在临床实践中尤为重要；其中，长春新碱具有最强神经毒性（顺序为：长春新碱>长春碱>长春瑞滨>长春氟宁）。此外，早期识别和评估潜在的毒性与副作用对成功药物开发至关重要。结合高通量筛选与体外、体内模型来预测和评估天然产物的毒性已成为研究热点。例如，研究天然产物与特定蛋白相互作用有助于预测不良反应，以避免潜在毒性问题。

图3 研发长春碱类药物以减轻神经毒性作用

部分天然产物生物资源有限，获取往往依赖特定且地理特殊的生物资源，这对原材料收集构成挑战。一些稀有草本植物仅在特定的环境中生长，缺乏有效解决策略将严重影响其可持续供应。例如，紫杉醇在短叶红豆杉中的丰度低（即干重0.01%至0.04%），加上采伐带来的生态影响，使得紫杉醇利用受阻。然而，利用更容易获得的红豆杉物种进行半合成的进展导致美国食品和药物管理局于20世纪90年代批准其用于卵巢癌治疗，这凸显了可持续采购在药物开发中的重要性。天然产物成分复杂多样，使单一化合物提取与分离具有挑战性。每种植物可能含有数十到数百种天然产物，因此需要精确分离技术以识别活性成分。此外，鉴定结构、评估活性及后续优化过程既耗时又昂贵。最后，环境保护和生物多样性是开发天然产物资源的重要考量。过度开发某些珍稀动植物可能破坏生态平衡或导致灭绝。

近年来，合成化学与天然产物结合成为抗癌药物开发的重要策略。这一方法旨在解决天然产物在药物开发中面临的稀有性、提取困难和结构复杂等问题，从而加速新型抗癌药物的研究与开发。合成化学与天然产物结合的策略主要包括几个方面。首先，对天然产物的研究已超出直接提取其作为药物使用，而是关注于优化和修饰这些结构，以增强活性、降低毒性并提高稳定性。例如，通过对10-deacetylbaccatin III进行半合成修饰，成功研发了更有效、更安全的第二代和第三代紫杉醇类药物（图4）。其次，合成化学能够模拟天然产物的生物合成途径，实现化学全合成，这在药物开发中得到广泛应用。此外，它还可以将复杂的天然产物支架简化为易于合成和优化的新结构，同时保持或增强其生物活性。

图4 通过半合成修饰10-deacetylbaccatin III研发而成的紫杉醇类药物

在全合成方面，合成化学家通过深入了解天然产物的结构，模拟其生物合成途径或设计新的合成路线，实现其人工合成。这种方法不仅减少了对特定天然产物的依赖，还通过结构修饰和优化揭示具有增强生物性能的新分子。全合成面临的挑战包括经济地构建复杂的分子框架和实现对立体化学的精确控制。在半合成修饰领域，常用的方法包括分子修饰、异构体合成和结构简化。分子修饰涉及在天然产物中引入新官能团或替换现有官能团，以提高活性、选择性或降低毒性。异构体合成旨在产生不同立体异构体，以研究活性的变化并为药物设计提供见解。结构简化需要删除特定部分以简化合成，并确定最小有效结构单元。在这一策略中，合成化学家识别出控制生物活性的“药效团”，围绕这些药效团构建简化的分子框架，从而保留生物活性，同时降低合成难度，提高合成路线的经济性与实用性，为药物设计提供新思路。例如，对粉防己碱进行合理的结构简化后开发出了高逆转活性且低细胞毒性的新分子OY-101（图5）。

图5 对粉防己碱进行合理的结构简化后开发出的高逆转活性且低细胞毒性的新分子OY-101

生物技术在天然产物研究中得到了广泛而深入的应用，极大地推动了天然抗癌药物的发现与优化。诸如基因组挖掘、合成生物学、酶工程和细胞培养等生物技术方法，使研究人员能够揭示天然产物的奥秘，包括其生物合成途径。这反过来又加速了新型抗癌药物的研发进程。酶工程技术在探索具有抗癌特性的天然产物方面发挥着至关重要的作用。特定酶催化剂可以有效合成或转化天然产物，从而提高其纯度和产率。该技术还可用于生产通过传统方法难以获得的衍生产品。通过对特定酶进行工程改造，可以提升其催化效率、底物特异性及催化反应类型，从而促进天然产物及其衍生品的创新发展。对于稀有或难以通过直接提取获得足够数量的天然产物，细胞培养技术显得尤为重要。该技术通过培养植物细胞、微生物细胞或动物细胞，为大规模生产特定生物活性成分提供了切实可行的方法。优化培养条件，如添加特定诱导剂或调整培养基组成，进一步提升目标产品的产量和质量，这为天然产品商业化生产与临床应用奠定了基础。基因组挖掘已成为探索天然产物的重要工具，通过对微生물基因组进行深入分析，研究人员能够预测并识别次级代谢相关潜在生物合成基因簇，这些基因簇通常具备良好的应用前景。同时，高通量测序技术与生物信息学工具的结合，不仅加速了新型抗癌药品的发展，还帮助揭示其复杂的生物合成路径，为后续结构优化与活性研究打下坚实基础。

随着现代天然药物化学研究的深入，研究范围已从传统的提取分离扩展到结构修饰、全合成、靶点筛选和机制研究，甚至生物合成机制。然而，提取分离仍是天然产物研究的基础，在分离中实现从“数量”到“质量”的过渡是一个亟待解决的重要技术问题。近年来，新兴分离方法在天然产物研究中变得至关重要，这些方法在提高分离净化效率、减轻环境污染及降低成本方面展现出巨大潜力，加速了新型化学药物的研发。超临界流体萃取技术因其独特优势在新兴分离技术中备受关注。该技术利用超临界流体作为溶剂，在超过临界点的温度和压力下提取物质。超临界流体兼具气体和液体性质，能穿透微小孔隙，溶解多种有机化合物，从而提高萃取效率、选择性及操作调节能力。其中，超临界CO₂因无毒、不易燃、易获取且环保等特点，在天然产物分离纯化中展现出巨大潜力。高速逆流色谱是一种基于液-液分配原理的技术，具有不损失固定相、高样品纯度和高回收率等优点，尤其适用于挥发性、热敏性或高氧化性的天然产物。微流控技术作为新型分析手段，被广泛应用于各领域，特别是天然产物的分离与纯化，具操作简便、耗材少、反应快速及自动控制等优势。磁性固相萃取是一种新兴前处理方法，通过磁性材料直接隔离目标分析物，不仅操作简单且效率高，还有效避免了传统方法中的样品损失问题。

以天然产物为基础的联合疗法、前药策略和纳米药物是抗癌治疗的重要策略。前药在抗癌中发挥关键作用，通过体内酶或化学过程转化为活性形式，具有改善溶解度、降低毒性、增强肿瘤靶向性及控制释放等优势。这种方法能更精确地将治疗剂输送至肿瘤，同时减少全身副作用，从而提升患者的治疗效果。例如，一种新型N-O化物屏蔽，可在细胞中释放有效载荷（图6）。该方法成功应用于喜树碱衍生物SN-38的前药制备，显著降低A549细胞毒性10倍，提高水溶性300倍。此外，体外和体内点击反应的“按需”激活展示了其精准受控释放潜力，为开发更有效且有针对性的抗癌疗法带来了希望。联合疗法利用多种不同机制药物的协同效应，在癌症治疗中起到关键作用。这一方法反映了癌症复杂本质，并强调综合治疗策略对提高患者预后的必要性。通过同时靶向不同途径，联合治疗可能提高效果并解决耐药与不良反应等挑战，这些组合可包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等。

图6 生物正交激活SN-38

基于纳米颗粒的药物传递系统为抗癌提供独特优势。利用脂质体NPs、聚合物NPs、自组装肽和蛋白质平台，这些系统有效解决了癌症治疗中的关键问题，提高了药物溶解度与稳定性，实现肿瘤靶向给药并延长循环时间，同时允许控释，从而在降低全身毒性的同时提升疗效。此外，NPs的多功能性使其能够结合显像剂用于诊断及同时递送多种药物，展现出革命性的潜力。纳米技术的发展为肿瘤治疗开辟新可能，其中，无载体NPs因制备简单、载药能力强以及对肿瘤微环境响应敏感而受到关注。例如，以天然产物驱动自组装的纳米药物，为创建多功能癌症治療平台提供了一种有效通用的方法。

近几十年来，从天然产物中提取的新型抗癌药物研究取得了显著进展，但仍面临诸多挑战，需要科学界共同努力。首先，天然产物转化为新药的低效率主要源于对其生物活性、作用机制和代谢途径了解不足。其次，天然产物的提取、分离、鉴定及结构修饰过程耗时费力且技术难度大。第三，其复杂性导致合成路线漫长复杂，增加研究成本，限制在药物开发中的应用。第四，自然资源的可持续获取与利用存在环境和伦理问题，尤其是在生物多样性热点地区。第五，高通量筛选技术虽提供强大工具，但从海量数据中筛选有效候选分子并准确预测其安全性和有效性依然是巨大挑战。最后，跨学科合作不足也是制约天然产物药物研究的重要因素，多学科知识与技术支持缺乏将极大限制研究深度与广度。

未来的发展应重点关注以下几个方面：一是深入研究天然产物的生物活性和作用机制，利用现代生物技术揭示其分子基础，提高新药转化效率。其次，开发新的提取、分离技术及高效环保的合成方法，以减少药物开发时间和成本。同时，应增加对生物合成途径研究的投入，通过合成生物学实现规模生产，从而解决可持续获取自然资源的问题，减少对自然资源的依赖。此外，建立完善的天然产物数据库，并利用大数据与人工智能提高筛选效率，加快药物发现与开发过程也至关重要。同时，增加政策支持，为该领域提供资金保障，为研究人员创造良好的实验条件和创新平台，鼓励更多人参与原创性抗癌药物研究。最后，要促进跨学科合作，建立有效协同创新机制，通过整合化学、生物学、药学、计算机科学等多领域资源，加强天然抗癌药物研究（如基于天然产物的先导优化、联合疗法、前药策略及纳米药物）。围绕上述重点发展方向，相信基于天然产物的原创性抗癌药物的研究将克服现有局限，为人类健康做出实质性的贡献。