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文章亮点
本研究通过多组学联合、多学科合作、临床队列及前沿的实验验证揭示了自愿运动可抑制肿瘤组织中的胶原组分，进而促进炎性肿瘤免疫微环境，并增敏肿瘤免疫治疗。这项工作提出了运动调节肿瘤免疫微环境的一类新机制，并倡导癌症患者参与这种无压力的休闲时间体育活动，以增强免疫治疗的疗效。
引用信息：
Luo Z, Mei J, Wang X, Wang R, He Z, Geffen Y, Sun X, Zhang X, Xu J, Wan R, Feng X, Jiao C, Su X, Sun J, Chen S, Chen J, Mao W, Yang Y, Sun Y. Voluntary exercise sensitizes cancer immunotherapy via the collagen inhibition-orchestrated inflammatory tumor immune microenvironment. Cell Rep. 2024;43(9):114697. doi: 10.1016/j.celrep.2024.114697
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研究背景
大量临床数据提示运动可降低癌症风险并延缓癌症进展。研究者们提出运动可通过包括重构肿瘤微环境在内的多种机制对抗癌症，然而这种生理干预是否促进、如何促进抗肿瘤免疫尚不完全清楚。在免疫检查点阻断（ICB）等肿瘤免疫治疗飞速进步的时代，理解运动如何调节肿瘤免疫微环境及其与免疫治疗的关系具有重要临床意义。
肿瘤免疫微环境是异质性的，除了包含各类细胞组分外，还包括肿瘤、宿主细胞衍生的细胞因子/趋化因子、代谢物、血管屏障和细胞外基质。肿瘤中的细胞外基质与健康组织显著不同，以高表达、高密度和高硬度为特征。主要由胶原蛋白构成的致密而坚硬的细胞外基质包裹着肿瘤细胞簇，保护其免受药物或细胞毒性免疫细胞的杀伤。高胶原表达的肿瘤常与冷肿瘤相关，从而形成“硬冷”型肿瘤免疫微环境。
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研究内容及结果
2024年8月31日，来自复旦大学、上海交通大学、南京医科大学等的科研人员合作，在Cell子刊Cell Reports期刊上在线发表了题为 Voluntary exercise sensitizes cancer immunotherapy via the collagen inhibition-orchestrated inflammatory tumor immune microenvironment的研究成果，揭示了自愿运动可抑制肿瘤组织中的胶原组分，进而促进炎性肿瘤免疫微环境，并增敏肿瘤免疫治疗。
研究者们招募了48名非小细胞肺癌患者，并检测其循环中细胞外囊泡（EV）相关的miRNA，发现相较于缺乏运动的患者，采用休闲时间体育活动（LTPA）方式的患者，miR-29a-3p这一高丰度的miRNA表达量显著增加。在自愿运动的荷瘤小鼠模型中，研究者们进一步验证了该miRNA是由自愿运动诱发，并由骨骼肌细胞特异性释放的EV相关miRNA。通过使用示踪染料标记运动诱导的肌肉来源EV，研究者们发现其可在肿瘤中富集。这些结果提示自愿运动可诱发一类骨骼肌细胞特异性释放的miRNA并富集至肿瘤微环境。
接下来，研究者们利用临床肿瘤样本和多种算法进行数据库分析，发现肿瘤中miR-29a-3p与肿瘤组织中免疫细胞浸润显著相关。他们进一步招募对ICB有响应和无响应的非小细胞肺癌患者，分析提示，肿瘤中miR-29a-3p对ICB的响应与否具有一定的预测价值。
为进一步探索miR-29a-3p调节肿瘤免疫微环境的机理，研究者分析了其下游靶标，发现其可靶向I型胶原蛋白，并在体外及体内进一步验证了其对I型胶原蛋白的抑制能力。利用新鲜分选的T细胞进行3D培养，研究者们阐释了高密度I型胶原蛋白抑制T细胞浸润及抑制T细胞活化的机理，并提出其可能通过LAIR1-SHP1信号抑制T细胞杀伤能力。
最后，利用质谱流式细胞术，研究者们在免疫细胞功能水平分析了动物模型中的肿瘤免疫微环境，结果提示miR-29a-3p单药治疗促进了炎性的肿瘤免疫微环境，而miR-29a-3p与ICB药物联用可进一步促进抗肿瘤的免疫微环境，并体现出较ICB单药治疗更好的疗效。反之，使用慢病毒抑制骨骼肌释放的miR-29a-3p，可削弱自愿运动的抗肿瘤疗效，也可削弱其增敏ICB的能力。这项工作提出了运动调节肿瘤免疫微环境的一类新机制，并倡导癌症患者参与这种无压力的休闲时间体育活动，以增强免疫治疗的疗效。
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作者简介
罗智文
师从中华医学会第四届运动医学分会主任委员陈世益教授和新加坡骨科协会会长James Hui教授。曾获伦敦玛丽女王大学生物医学一等荣誉学位，在新加坡国立大学和中国科学院攻读联合培养博士。现任复旦大学运动医学研究所所长助理，多家医院的科研顾问，中国国家药品监督管理局认证专家, 国家卫健委教育中心运动处方开发专家。美国 Sigma Xi 科学研究荣誉学会和中国抗癌协会正式会员。担任 40种学术期刊的副主编/编委/青年编委，10 多种 SCI 期刊的客座主编（Burns & Trauma等）。一作/通讯作者在CNS及BMJ子刊等期刊发表论文60余篇（总IF≈500，平均IF=7.5，最高单篇IF=34，中科院一区25篇），谷歌学术H指数20，研究内容受到了媒体广泛报道，封面论文4篇；在国家卫健委教育中心、新华社、健康报、丁香园等主流平台上撰写科普文章40余篇，浏览量超过200万次。曾获国家奖学金、国家高层次博士公派留学基金资助、海上运动医学医生年会论文演讲比赛特等奖、丁香园全国科普大赛第一名等综合奖励。
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