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往期回顾：江南大学附属医院薛育政教授团队揭示肠道微生物与中医“同病异治”的现代内涵
Baicalin: a prominent therapeutic agent against colorectal cancer
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文章梗概
大量研究表明，黄芩苷通过各种靶分子和机制，对多种结直肠癌（CRC）细胞具有显著影响，包括阻断癌细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡、以及抑制肿瘤转移。黄芩苷有望成为一种抗结直肠癌的治疗药物，但在癌症化疗中的分子机制及其具体分子机制的临床试验仍需进一步研究。
引用信息：
Yue YZ, Xie J, Yan S. Baicalin: a prominent therapeutic agent against colorectal cancer. Tradit Med Res. 2023;8(3):18. doi:10.53388/TMR20220901001
黄芩苷对CRC细胞增殖凋亡的影响
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抑制结直肠癌细胞周期
细胞周期是遗传复制和细胞分裂的过程，主要由G0/G1期、S期、G2期和M期组成。不受控制的细胞周期活动，特别是G1/S和G2/M检验点，与癌症密切相关。有研究表明，黄芩苷通过阻止肿瘤细胞进入G2/M期诱导其凋亡，抑制了裸鼠体内HCT-116细胞中原位移植肿瘤的生长。细胞周期调控的关键蛋白包括G1期的细胞周期蛋白D1和G2/M期的细胞周期蛋白B1。经过黄芩苷处理后，细胞周期蛋白D1和B1的表达显著减少，表明黄芩苷通过阻断细胞周期中的蛋白通路来抑制HCT-116细胞的增殖。图1展示了对细胞周期的调控以及黄芩苷的潜在作用。
图1 黄芩苷通过阻滞细胞周期的G2/M、G1和S期，下调Cyclin B、CDK1、Cyclin D1、Cyclin B1和CDK1，调节细胞增殖
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诱导结直肠癌细胞凋亡
黄芩苷能够通过上调p53和bax等促凋亡基因以及下调Bcl-2和Bcl-6等抗凋亡基因来诱导结直肠癌细胞凋亡，进而抑制肿瘤细胞的增殖。由氧化应激反应产生的活性氧是一种重要的信号分子，调控细胞增殖、凋亡、分化等活动。黄芩苷可以诱导活性氧的产生，触发caspase家族蛋白的反应，增加caspase-3、caspase-8和caspase-9的活性，最终导致结直肠癌细胞凋亡。survivin是最强的凋亡抑制因子，对细胞凋亡和细胞周期调节起重要作用。随着黄芩苷浓度的升高，HCT-116细胞中survivin的表达显著下降。此外，黄芩苷还通过上调DKK1的表达；抑制Wnt和Notch信号通路；下调SP1的表达；影响miRNA的表达水平等方式，诱导结直肠癌细胞凋亡（见图2）。
图2 黄芩苷诱导结直肠癌中细胞凋亡的分子机制示意图
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促进结直肠癌细胞衰老
细胞衰老是指细胞丧失增殖能力但仍然存活的一种相对稳定的细胞状态。这种停滞状态可以通过抑制细胞生长，限制衰老和受损细胞的复制，充当肿瘤抑制剂。研究发现，黄芩苷上调Depp蛋白并激活Ras/Raf/MEK/ERK信号通路，促使了肿瘤细胞衰老，从而抑制异种移植人源CRC小鼠模型中的肿瘤发育。但与此同时，衰老细胞也可能诱导上皮-间充质转化（EMT）的发生，导致肿瘤的转移和侵袭。因此，诱导肿瘤细胞衰老对结直肠癌的治疗至关重要，但同时也具有促进肿瘤转移和药物抗性的不良影响。细胞衰老是一柄“双刃剑”，在结直肠癌的治疗中有利也有弊。
黄芩苷对CRC细胞侵袭转移的影响
EMT可以赋予上皮肿瘤细胞侵袭和转移的能力，从而促使它们脱离周围组织、降解基底膜、侵入血管，最终转移到远处组织。研究表明，EMT过程是肿瘤细胞获得恶性表型的重要机制。黄芩苷则能逆转EMT过程，并抑制TGF-β1/Smad信号通路对EMT的诱导作用，据此显示出了对结直肠癌细胞的侵袭和迁移的抑制效果。研究还提到黄芩苷可能通过抑制PI3K/AKT/GSK-3β信号通路以发挥其抗结直肠癌的作用，但其调节AKT相关通路的机制仍需进一步研究。
黄芩苷的抗炎活性
据统计，20%的癌症是由慢性炎症导致的。炎症介质在结肠癌肿瘤的恶性发展中起到了直接作用。而黄芩苷能够显著降低炎症介质的水平（包括髓过氧化物酶活性、TNF-α、IL-1β、Th1相关的细胞因子IL-12水平）。此外，黄芩苷的抗结肠癌作用可能与调节溃疡性结肠炎中Th17/Treg细胞的平衡有关。还有研究发现，通过抑制PGE2的产生和COX-2的活性，黄芩苷能够有效抑制肿瘤细胞生长。这些结论为黄芩苷用于治疗炎症性疾病和癌症提供了分子基础。
黄芩苷的临床应用和新剂型
近年来，基于黄芩汤的创新性抗癌药物PHY906引起了广泛关注，临床研究表明，它能够有效治疗结直肠癌，并缓解某些化疗药物的毒副作用。黄芩苷单体在癌症治疗中的临床应用尚未报道，其疗效受到了水溶性差和口服生物利用度低等特性的限制。有研究人员利用新技术制备了新型制剂，如黄芩苷纳米晶体，旨在提高黄芩苷在药物治疗中的生物利用度。但这种新制剂仍存在着不足之处，例如包封率低和不稳定性等等。借助复合载药系统，可以进一步改善黄芩苷的物理化学性质，以获得更好的临床疗效。我们需要考虑黄芩苷的药理特性和病变部位的特点，以制备更具针对性的黄芩苷制剂。
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