早期负性应激在增加成年后焦虑、抑郁的发病风险，引起认知功能障碍。早期生活应激（early life stress ,ELS)可诱发注意力缺陷多动障碍和精神分裂症等疾病相关的注意力障碍。ELS可引起大脑γ-氨基丁酸(GABA)能、多巴胺能和胆碱能系统紊乱。2024年10月9日哈佛大学Takao K. Hensch研究团队在Science Translational Medicine杂志发表文章揭示了睡眠相关的多巴胺受体表达模式介导早期生活应激相关的注意力障碍。ELS引起注意力障碍和ACC脑区
D2R/D4R表达平衡紊乱
研究人员分别在第2天-第9天、第9天-第16天两个关键的发育期进行ELS，qPCR发现第2天-第9天ELS后雄性小鼠前扣带皮层（ACC）脑区多巴胺受体D2R表达增加，D4R表达降低，在前额叶皮层、视觉皮层等脑区未发现上述变化。此外，Gad1、Gad2、Gabra1、 Gabra2、 Pvalb等GABA能系统和胆碱能系统分子水平均未发生变化，第9天-第16天ELS也并未引起上述分子水平变化。有意思的是，第2天-第9天ELS（简称P2–9 ELS）并不引起雌性小鼠ACC脑区D2R和D4R表达紊乱。利用触屏视觉注意力任务实验发现第9天-第16天ELS后雄性小鼠和P2–9 ELS后雌性小鼠的注意力并未出现障碍，但在P2–9 ELS后雄性小鼠的注意力出现显著障碍。为探究ELS引起注意力障碍和ACC脑区D2R/D4R表达平衡紊乱之间的关系，他们通过药理学方式在ACC脑区注射D2R拮抗剂后通过增加的注意力任务中反应的准确度改善P2–9 ELS引起的注意力障碍，注射D4R激动剂减少反应失误改善注意力障碍。腹腔注射D4R激动剂，而不是D2R拮抗剂，也能改善P2–9 ELS引起的注意力障碍。ACC脑区注射D2R激动剂或D4R拮抗剂均能引起注意力障碍。图1、P2–9 ELS引起雄性小鼠ACC脑区D2R表达增加，D4R表达降低
研究人员通过对经历虐待或霸凌的儿童进行调查发现负性应激事件与注意力成负相关关系，睡眠障碍可能是引起注意力障碍的原因。为证实这个推测，他们发现P2–9 ELS后成年雄性小鼠在24小时内非快速眼动睡眠时间减少，觉醒时间增多，下丘脑增食欲素-A水平升高，但快速眼动睡眠时间几乎不变，这个睡眠丢失并不出现在P2–9 ELS后成年雌性小鼠和P9–16 ELS后成年雄性小鼠。
睡眠剥夺可增加ACC脑区Drd2表达，降低Drd4表达。在注意力行为测试过程中睡眠剥夺可引起注意力障碍，表现为反应准确率降低和反应失误次数增多。ACC脑区注射Drd2拮抗剂或Drd4激动剂可改善睡眠剥夺引起的注意力障碍。睡眠剥夺和 ELS引起ACC脑区持续性氧化应激反应
8-异前列腺素F2α(8-iso-PGF2)是一种类似前列腺素的物质，是氧自由基引起的。P2–9 ELS后青春期和成年雄性小鼠皮层8-iso-PGF2水平升高，但并不出现在P9–16 ELS后成年雄性小鼠中。睡眠剥夺和P2–9 ELS刺激均可增加ACC脑区转录因子Nrf2的表达，表明氧化应激增强。图3、睡眠剥夺和 ELS引起ACC脑区持续性氧化应激反应
本文揭示了发育关键期生活应激障碍引起引起前扣带皮层多巴胺受体表达变化介导注意力障碍的机制。
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【参考文献】
Makino et al., Sci. Transl. Med. 16, eadh9763 (2024)，
Sleep-sensitive dopamine receptor expression in male mice underlies attention deficits after a critical period of early adversity
文章中图片均来自于原文
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