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传奇对冲基金Baker Brothers表示，十分理解Biogen。今年第三季度，Baker Brothers清仓了Sage Therapeutics。据悉，Baker Brothers刚在今年第一季度建仓。Baker Brothers是百济神州的“二股东”，其持股比例仅次于大股东安进。今年6月，还入股了康方的合作伙伴Summit。仅隔一个季度，Baker Brothers就“风紧扯呼”，意味着其投资判断出现了失误，“你以为是谷底，实际却在半山腰。”无独有偶，四年前的Biogen以31.25亿美元的价格（包括股权投资：104.14 美元/股，溢价40%），引进Sage两款CNS候选产品时，也曾想着“抄底”一波。2024年11月20日，Sage第三次宣布了Dalzanemdor（SAGE-718，以下简称718）的临床失败，在用于治疗亨廷顿病（HD）的II期试验中，未达主要终点，今年4月，Sage公布718的首次失败，在用于治疗帕金森病相关认知障碍的II期试验中，未达主要终点，该适应症被放弃开发；今年10月，Sage公布718的第二次失败，在用于治疗阿尔茨海默病（AD）的II期试验中，同样未达主要终点，AD适应症也被放弃。与所有在研适应症交手后，718 0-3完败，Sage最终宣布终止该药物开发。718是一款NMDA受体（N-甲基-D-天冬氨酸）正向变构调节剂。NMDA受体是中枢神经系统发育的重要组成部分，其作用是控制突触可塑性，介导学习和记忆功能。如果NMDA受体被过度激活，会导致Ca2+过量流入神经元，引起细胞死亡，这种现象被称为兴奋毒性，而兴奋毒性又与神经退行性病变（中风、帕金森、老年痴呆等）有关。反之，当NMDA受体被阻断时，会改变突触间的信号传递，导致幻听、认知障碍、精神分裂等。那么理论上，只要合理控制NMDA受体的活性，便可治疗由此（NMDA受体过度激活/阻断）引发的一系列疾病。据不完全统计，全球针对该靶点在研药物超过200种，其中关于NMDA受体负向异构调节剂的相关研究较为成功，氯胺酮、Auvelity（右美沙芬+安非他酮）被广泛用于抑郁症治疗。至于NMDA受体正向异构调节剂，718就是全球首创（FIC），他的失败将影响着市场对所有NMDA受体正向异构调节剂在研药物的看法。随着主要资产718的研发终止，Sage剩余管线相对较少，且价值不高。针对社交互动障碍开发的 SAGE-319 目前处于 I 期，而另外两个项目（689/421）正处于临床前开发阶段。至于SAGE-324，就是文章开头Biogen斥资30多亿引进的产品之一。该药物于今年7月，在用于治疗原发性震颤（ET）的二期研究中未达主要终点；今年9月，324被Biogen退货，该药物的后续开发仍在评估（如有）。目前，唯一能支撑起Sage运转下去的，就只剩下两款商业化产品Brexanolone与zuranolone，两者均是治疗产后抑郁症（PPD）的产品，zuranolone算是Brexanolone的迭代产品。如今，Brexanolone销售额不断下滑，2024年Q3单季度，仅卖出80万美元，同比下降70%。且Sage官网介绍，该药将于2024年12月31日起终止在美销售。
至于zuranolone虽然2024年Q3单季度，卖出1100万美元，比Brexanolone强，但需要与Biogen一起分钱，Biogen拥有该药物美国以外市场（除日本、中国台湾以及韩国）的开发及商业化权益。（这就是30多亿美元引进的第二款产品）。截止2024年9月30日，Sage 拥有 5.69 亿美元的现金、现金等价物和有价证券，加上近期两轮重大裁员，以及终止718节省下的成本，现金流仍算健康。穷途末路倒不至于，只是，未来Sage的路将怎么走，将不得而知。点击下方“药渡“，关注更多精彩内容
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