诺华新药「阿曲生坦」国内申报上市，为IgA肾病患者带来新希望
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2024-11-27 07:31
北京
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昨日（11月26日），诺华公司宣布其新药「阿曲生坦」（atrasentan）在国内提交上市申请，用于治疗原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN）。
阿曲生坦作为一种在研口服内皮素A受体（ERA）拮抗剂，于近期被中国国家药监局药品审评中心（CDE）纳入优先审评通道，旨在快速降低有疾病进展风险的IgAN成人患者的蛋白尿水平。此前，阿曲生坦在美国的上市申请也已于2024年第二季度获得FDA受理，标志着其在全球范围内治疗IgAN领域取得重要进展。
阿曲生坦的研发历程充满挑战与突破，其研究始于对IgAN疾病机制的深入理解。IgAN是一种常见的慢性肾脏疾病，全球患病率约为2%-3%，主要表现为肾小球内沉积的免疫球蛋白A导致的慢性肾功能损害。该疾病发展缓慢而隐蔽，许多患者在确诊时已进入肾功能衰竭阶段，严重影响生活质量并使医疗费用骤增。因此，开发能有效降低蛋白尿、延缓肾功能恶化的药物显得尤为重要。诺华公司在这一领域投入了大量资源，阿曲生坦便是其研究成果之一。早在2010年，阿曲生坦就已进入临床试验阶段，当时它被用于ASCEND研究，这是一项针对合并肾病的2型糖尿病患者的多中心随机双盲安慰剂对照研究。尽管该研究因体液潴留及心血管事件增加而提前终止，但阿曲生坦在减少蛋白尿方面的潜力已初步显现。此后，阿曲生坦的研发并未停止，反而更加深入。随着对IgA肾病（IgAN）发病机制的深入研究，阿曲生坦作为内皮素A受体（ETA）拮抗剂的特性更加被重视。2022年，在欧洲肾脏病学会年会（ERA）上，阿曲生坦治疗IgAN的II期临床试验（AFFINITY研究）中期结果公布，显示其在降低蛋白尿方面具有显著疗效，且安全性良好。这一发现为阿曲生坦的进一步研发提供了有力支持。随后，阿曲生坦的III期临床试验（ALIGN研究）在全球范围内展开，旨在评估其对高进展风险IgAN患者的疗效及安全性。2023年，ALIGN研究的中期分析结果揭晓，显示阿曲生坦在36周时可使IgAN患者的蛋白尿减少36.1%，且安全性良好。这些积极的研究结果为阿曲生坦的上市奠定了坚实基础。阿曲生坦的作用机制主要基于其对内皮素A受体（ETA）的拮抗作用。ETA受体的激活与蛋白尿升高、肾脏损伤、纤维化和肾功能丧失密切相关。阿曲生坦通过抑制ETA受体，减少蛋白尿的产生，从而延缓IgAN的疾病进展。目前市场上已有一些用于治疗IgAN的药物，但它们在作用机制和疗效上各有特点。例如，司帕生坦是另一种ETA受体拮抗剂，但其同时抑制ETA和AT-1双靶点，需要停用抑制RAS药物，这使得其在临床应用中受到一定限制。此外，布地奈德迟释胶囊等糖皮质激素类药物也常用于IgAN的治疗，但长期使用可能带来一系列副作用，如骨质疏松、血糖升高等。- 首先，它对RAS无抑制作用，可以作为最大耐受剂量RAS抑制剂的添加治疗，使得安慰剂可以作为对照设计，简化了临床试验过程。
- 其次，阿曲生坦还可以与其他药物联合使用，发挥协同作用。如在一种具有肾脏保护作用的药物组合物中，阿曲生坦与依那普利、叶酸类物质联合使用，适用于慢性肾脏疾病或糖尿病肾病，可显著改善患者肾功能。阿曲生坦为高选择性内皮素抑制剂，能逆转或阻断ET-1对于细胞增殖、血管生成、骨质重塑的促进作用及其对血流动力学的影响，减少糖尿病肾病和慢性肾病患者的蛋白尿水平。依那普利为血管紧张素转换酶抑制剂，与叶酸合用可有效保护肾脏，还可降低心脑血管疾病发生风险，三者联用可协同改善肾脏功能，对高血压患者还有降压作用。
阿曲生坦治疗IgA肾病患者的III期ALIGN研究的预定中期分析结果令人瞩目。与接受支持治疗（最大耐受剂量和稳定剂量的肾素-血管紧张素系统[RAS]抑制剂）的患者相比，接受阿曲生坦治疗的患者在36周时蛋白尿（以24小时尿蛋白与肌酐比率 [UPCR]衡量）减少了36.1%（p＜0.0001）。这一成果为IgA肾病患者带来了新的希望。研究还显示，阿曲生坦具有良好的安全性，与前期报道的数据一致。临床前模型表明阿曲生坦可以减少IgAN中的炎症和纤维化，进一步证实了其在治疗IgA肾病中的潜力。多项研究表明，阿曲生坦在长达一年的时间里持续有效安全地降低IgA肾病患者尿蛋白水平。例如，在II期AFFINITY研究1年的数据结果中，纳入了20例接受最大耐受剂量RASi≥12周、eGFR≥30 mL/min/1.73 m²，0.5 g/g≤UPCR＜1.0 g/g（首次晨尿）的IgA肾病患者。患者每天口服0.75mg阿曲生坦，治疗52周。结果显示，第6 周时24h UPCR显著降低38.2%，第12周降低48.4%，第52周降低45.4%。阿曲生坦耐受性良好，未见治疗相关的严重不良事件或死亡，未见显著的液体潴留。此外，III期ALIGN研究也评估了阿曲生坦在接受优化支持治疗的成人IgA肾病患者中的疗效和安全性。中期分期数据显示，第36周时，阿曲生坦组24h-UPCR较基线降低了38.1%，安慰剂组较基线降低3.1%，阿曲生坦组24h-UPCR较安慰剂组显著降低达36.1%。阿曲生坦安全性良好，整体安全性和安慰剂相当，提示IgA肾病这一患者群体使用阿曲生坦治疗具有较高安全性，存在较低的液体潴留风险。在所有亚组分析中，无论性别、年龄、种族、民族或地区，基线蛋白尿水平、估算肾小球滤过率（eGFR）、血压和利尿剂使用情况如何，阿曲生坦治疗IgA肾病患者的蛋白尿获益均一致。研究表明，阿曲生坦耐受性良好、安全性高，有望成为IgA肾病基础治疗中的坚实一环。随着阿曲生坦的上市，其在肾病药物市场中的价值和份额将成为关注的焦点。据市场研究数据显示，全球肾病药物市场规模持续增长，预计到2026年将达到数十亿美元，年复合增长率保持较高水平。IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球肾炎之一，全球及中国的患者数量众多，且目前存在大量未满足的临床需求。根据相关数据统计，预计到2025年，全球IgA肾病治疗药物市场将从2020年的5.67亿美元增长至11.96亿美元，年复合增长率（CAGR）高达16.1%。而中国市场在这一领域也展现出强劲的增长势头，预计将从2020年的0.37亿美元增加到2025年的1.09亿美元，年复合增长率达到24.6%。国内肾病用药市场规模庞大，其中，一些传统的肾病药物如糖皮质激素、免疫抑制剂、利尿剂、降压药等仍占据较大市场份额，这些药物经过长期临床应用，医生和患者对其疗效和安全性较为熟悉，因此该市场目前还是以传统药物为主导。然而，随着新型治疗药物的涌现，如免疫抑制剂、生物制剂等，传统药物的市场份额正逐渐受到挑战。在这一市场中，阿曲生坦具有良好的临床效果和市场需求，因此若阿曲生坦上市并得到广泛应用，预计其销售峰值将较为可观。阿曲生坦的上市标志着IgAN治疗领域迎来了重要进展。其独特的作用机制、显著的疗效和良好的安全性，为IgAN患者带来了新的希望。随着其在临床上的广泛应用和更多研究的深入，阿曲生坦有望成为肾病治疗领域的重要药物之一。同时，其市场价值和份额也将随着其在临床上的成功而不断提升。
参考文献：
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