自古以来，人们在诗词歌赋里就留下了诸多关于饮酒的篇章，李白的“人生得意须尽欢，莫使金樽空对月”便道出了酒的魅力。它能够让人暂时抛开尘世的纷扰，体验片刻的轻松与欢愉。
然而，在这背后，酒精究竟如何影响着我们的大脑？为什么有的人千杯不醉，而另一些人则是一杯倒下？酒精到底对我们的健康有何影响？
近年来，科学家们通过对大脑机制、遗传因素和全球饮酒影响的研究，揭示了酒精作用背后的复杂画卷。以下三项研究为我们带来了全新的视角，也提供了许多值得思考的线索。
1. 酒精作用大脑的秘密开关——TMEM132B
要理解酒精对人体的作用，首先要从大脑入手。2024年11月14日，一项发表在《Cell》杂志上的研究揭示了TMEM132B蛋白如何作为酒精在大脑中发挥作用的核心分子。论文标题为《The TMEM132B-GABAA receptor complex controls alcohol actions in the brain》，研究团队通过实验发现，TMEM132B蛋白在调控酒精对大脑作用方面起着关键作用。这一研究不仅揭示了分子水平的酒精效应，还为酒精使用障碍（AUD）的治疗打开了新的大门。
TMEM132B-GABAA受体复合体调控酒精在大脑中的作用
（图片来源：Cell 2024）
研究团队首先利用定量质谱分析技术，从人脑组织中识别出一种名为TMEM132B的蛋白。他们发现，这种蛋白在酒精使用障碍患者的大脑中表达显著降低。进一步的实验表明，TMEM132B是GABAA受体的辅助亚基，能够帮助这些受体更稳定地驻留在神经元表面，同时增强酒精对受体的作用效果。简而言之，TMEM132B是酒精效应的“放大器”，它不仅放大了酒精的镇静和缓解焦虑的效果，还影响了人们的饮酒行为。
通过基因敲除（KO）小鼠实验，研究团队发现没有TMEM132B的小鼠对酒精的反应明显减弱。这些小鼠不容易被酒精镇静，也更少表现出焦虑缓解的迹象，相反，它们倾向于表现出一种强迫性、狂饮式的饮酒行为。这些行为的变化表明，TMEM132B在调节酒精对GABAA受体的作用中起着重要的角色。
在TMEM132B KO小鼠中，酒精的抗焦虑和催眠作用减弱，而狂饮式饮酒则增加
（图片来源：Cell 2024）
进一步的分子机制研究发现，TMEM132B通过N端BIG1结构域的特定氨基酸（如I499位点）与GABAA受体的α2亚基结合，从而形成一个重要的复合体。这个复合体不仅是酒精在大脑中作用的主要靶点，还可能是开发治疗酒精使用障碍药物的潜在切入点。
那为何一些人对酒精具有更高的耐受度，而另一些人则更容易受到影响呢？
TMEM132B表达水平的变化可能是一个重要因素。如果一个人体内TMEM132B含量较高，那么酒精对其GABAA受体的影响可能会被放大，从而表现出对酒精更为敏感；相反地，如果TMEM132B含量较低，则可能导致个体对酒精相对不那么敏感，表现为所谓的“酒量好”。不过，个体对酒精反应的差异不仅仅由TMEM132B决定，还受到遗传因素、代谢速率、饮酒习惯等多种因素的影响。
综上，这项研究的重要性在于，它为我们提供了酒精如何改变大脑功能的分子机制解释，同时也指出了治疗饮酒问题的新方向。
2. 多组学视角：基因与饮酒行为的深层联系
大脑中的分子机制揭示了酒精作用的一部分真相，而另一部分真相藏在我们的基因中。2024年11月11日，《Nature Human Behaviour》发表了一篇重要论文，标题为《A multiomics Mendelian randomization study identifies new therapeutic targets for alcohol use disorder and problem drinking》。这项研究以遗传学为切入点，结合多组学数据，对影响饮酒行为的基因网络进行了全景探索，揭示了饮酒行为背后的深层遗传因素。
研究团队利用了35万多人的基因组关联研究（GWAS）数据，并结合了蛋白质组和转录组数据，旨在全面描绘与饮酒行为和酒精使用障碍相关的遗传结构。他们通过系统筛选，从约3500种皮质蛋白和8种典型脑细胞类型中的6100多个基因中，识别出217个相关蛋白和255个相关基因。值得注意的是，CAB39L和NRBP1等蛋白，以及SAMHD1、VIPAS39、NUP160和INO80E等基因，是首次被发现与酒精使用障碍有关。
研究概述（图片来源：Nature Human Behaviour 2024）
研究进一步揭示了这些基因和蛋白的功能路径。尽管蛋白质组和转录组目标之间的重叠有限，但它们却共同指向了mTOR信号传导等重要的神经生理途径。此外，通过与独立数据的共定位分析，团队优先确认了16种蛋白和12种基因作为治疗酒精使用障碍的潜在靶点。这些分子不仅与饮酒行为直接相关，还具备开发神经精神药物的潜力。
尤其引人关注的是，这项研究通过多组学整合，为酒精相关行为背后的遗传机制提供了清晰的视角。它表明，控制饮酒行为并不是单一基因的作用，而是多个基因网络的协同结果。这种复杂性既挑战了传统治疗方法，也为精准医学带来了新的希望。
研究的结论是，通过全面理解这些基因和蛋白的功能，我们可以开发更有效的药物干预手段，帮助那些受酒精使用障碍困扰的人群。
3. 没有所谓“安全”的饮酒量
酒精作用的分子机制和遗传背景已经逐步揭开，那么在更广阔的全球视野下，饮酒又带来了怎样的健康负担？2018年，《The Lancet》发表了一项系统分析，标题为《Alcohol use and burden for 195 countries and territories, 19902016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016》。这项研究综合了26年的全球数据，首次全面评估了酒精对健康的影响，为酒精消费政策提供了重要依据。
研究覆盖了195个国家的数据，涉及15岁至95岁以上的人群。研究团队整合了694个酒精消费数据源和592项关于酒精使用风险的研究，分析了饮酒对死亡率和残疾调整生命年（DALYs）的影响。结果显示，酒精是全球第七大健康风险因素，特别是在15-49岁的人群中，酒精相关疾病和死亡率的负担尤为显著。
研究指出，即使是少量饮酒，也会显著增加癌症和全因死亡的风险。数据显示，50岁以上人群因酒精导致的癌症死亡占比高达27.1%（女性）和18.9%（男性）。进一步分析发现，要最小化健康风险，饮酒量应该是“零”，即没有所谓“安全饮酒量”。
饮酒的安全剂量为零 （图片来源：Lancet 2018）
这项研究的意义不仅在于量化了酒精对健康的影响，更在于提出了明确的公共卫生政策建议。研究者呼吁各国政府重新评估酒精控制政策，并重点关注降低整体人群的饮酒量，以减少与酒精相关的健康负担。
小结
综合以上研究，我们看到，酒精对健康的影响是复杂且多维的。从TMEM132BGABAA复合体的发现揭示酒精如何改变大脑功能，到多组学方法解析基因对饮酒行为的调控，再到全球范围的健康负担分析，每一项研究都为我们理解酒精效应提供了重要线索。
科学的结论是明确的：酒精不仅影响大脑功能，还与基因和全球疾病负担息息相关。尤其值得注意的是，研究表明没有“安全的饮酒量”，即使是少量饮酒也可能带来健康风险。
因此，在日常生活中，我们需要更加谨慎地看待饮酒。对于那些选择饮酒的人，应以科学为指导，了解自己的遗传背景和身体状况，尽量减少酒精的摄入量。而对于公共卫生政策制定者，这些研究提醒我们，需要加强酒精危害的宣传，推动对高危人群的干预，并支持以分子机制为基础的精准治疗开发。
参考文献：
[1] Wang, G., Peng, S., Reyes Mendez, M., Keramidas, A., Castellano, D., Wu, K., Han, W., Tian, Q., Dong, L., Li, Y., & Lu, W. (2024). The TMEM132B-GABAA receptor complex controls alcohol actions in the brain. Cell, 187(23), 6649–6668.e35.
[2] Rosoff, D. B., Wagner, J., Bell, A. S., Mavromatis, L. A., Jung, J., & Lohoff, F. W. (2024). A multi-omics Mendelian randomization study identifies new therapeutic targets for alcohol use disorder and problem drinking. Nature human behaviour, 10.1038/s41562-024-02040-1.
[3] GBD 2016 Alcohol Collaborators (2018). Alcohol use and burden for 195 countries and territories, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet (London, England), 392(10152), 1015–1035.
来源 | 生物谷
撰文 | Shawn
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