不明原因发热的病因诊断思路

不明原因发热的病因诊断思路

不明原因发热(fever of unknown origin，FUO)是临床常见的临床症状，由于其病因复杂，就诊时缺乏典型的临床症状和体征，涉及多个临床专业，虽经多种检查及长期随访，其病因诊断仍是临床难题之一。现将FUO病因诊断思路归纳如下。

1　定义

国外学者于1961年提出不明原因长期发热的临床概念，定义为发热持续时间超过3周，多次体温>38.3 ℃，经过至少1周深入细致的检查但仍未能确诊者^[ 1 ]。这项严格的定义排除了普通发热及自限性发热。国内1999年全国发热性疾病学术研讨会上，将FUO的定义更改为：发热持续2～3周以上，体温≥ 38.5 ℃，经详细询问病史、体格检查和常规实验室检查仍不能明确诊断者。国内儿科界将FUO定义为发热持续或间歇超过3周，经体检、常规辅助检查不能确诊者^[ 2 ]。也有学者建议将体温>37.5 ℃，发热时间超过2周归入FUO的范畴。目前，大多数学者倾向于国外经典的FUO定义。

2　发热机制

人体的体温调节中枢在下丘脑，其通过神经、体液因素调节产热和散热2个过程，以维持体温的动态平衡。安静时产热的主要场所是骨骼肌和肝脏，在运动或疾病伴有发热时，骨骼肌是产热的主要场所；人体主要的散热部位是皮肤，约90%的热量通过辐射、传导、对流和蒸发等方式散失。这些部位由于各种因素造成功能障碍，即可导致发热。人体的大部分发热均可能与致热原作用于体温调节中枢有关，致热原是一类能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称，微量即可引起发热。外源性致热原如病毒、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、细菌及其毒素、真菌、原虫、抗原-抗体复合物、致热类固醇(如尿睾酮)、尿酸结晶等，其中大部分不能通过血脑屏障，主要通过宿主细胞(主要为大单核细胞和巨噬细胞)产生的所谓内源性致热原如IL-1、IL-6、IFN-α、IFN-β、TNF等，作用于体温调节中枢而引起发热。但也有例外，如内毒素既可直接作用于下丘脑，又能促使宿主细胞合成各种内源性致热原。致热原引起发热的机制尚未完全阐明，目前认为可能是通过某些生物活性物质如前列腺素E、cAMP、内啡肽等作为中枢介质(也称中枢发热介质)，提高体温调节中枢调定点而引起的。

3　临床诊断步骤

3.1　详细的病史采集

在对FUO患者进行检查前，首先必须确定患者是否发热，尤其针对学龄期儿童，必要时口腔与直肠温度同时记录，以排除生理性体温波动或伪装热。对于许多发热性疾病具有特殊的热型，连续测量体温是必要的，每天至少测体温4次，有时可起提示诊断的作用。询问病史应全面，详细询问发热的热型、热幅及伴随症状，询问饮食、大小便、体质量变化等全身情况，既往的诊断和治疗情况、疗效，是否有药物过敏史、结核病史及肿瘤史、手术史。个人史要注意有无宠物饲养史、疫区居住史等，还应注意有无家族遗传性发热性疾病史。通过病史的询问，以期提供有潜在诊断价值的线索协助明确诊断。

3.2　体格检查

应强调认真、仔细、反复地进行，以期发现阳性体征。由于疾病的发展有其自身的时间规律，有些症状、体征是逐步显现出来的，当一个患者的诊断长期不能明确时，一定要反复询问病史，重复查体，必要时重复做一些重要的化验检查，获得线索，判断病因。FUO的患者中，发现的异常体征有50%以上可提供诊断依据从而协助做出初步诊断。

3.3　辅助检查

临床上FUO的诊断，通过全面、细致地询问病史及体格检查，再结合适当的辅助检查结果，大多数FUO患者，可明确诊断。FUO的初步诊断程序包括血常规、尿常规、便常规、肝功能、肾功能、ESR、细菌培养、结核菌素试验、胸部影像学检查对筛查感染、胶原血管病和恶性肿瘤有帮助。若初步检查不能明确发热的原因，就要选用特殊的检查，如血清学检查、超声、CT、磁共振成像及核医学检查等。核素扫描可能检出CT未明确的炎症和肿瘤性病变。内窥镜检查可诊断胃肠病变。腰穿、骨穿、肝活检、淋巴结活检等有创性检查，仅在临床症状高度提示或者其他检查方法都无效时才考虑使用。临床上8%～20%的FUO患者，经积极完善各种辅助检查仍无法找到病因，可暂时观察，必要时可考虑诊断性治疗。

4　病因分类

4.1　感染性疾病

感染性疾病是FUO的最主要、最常见原因，董梅等^[ 3 ]1999年报道为30.8%，Chaniada等^[ 4 ]报道为36.0%。国内外报道呼吸道感染占首位^{[ 3 , 4 , 5 ]}，其次为消化道、泌尿道、循环系统感染、骨髓炎等局部感染。支原体感染率逐年攀升，肺外表现多样，并有低龄化趋势，已被儿科医师关注。结核分枝杆菌感染近年来亦有上升趋势，据估计，全世界1/3的人类已感染结核分枝杆菌^[ 6 ]，因为儿童感染后通常结核中毒症状不典型，诊断较成人难度大，所以应对结核病保持高度警惕，由于误诊会直接影响预后。沙门菌感染也占有相当大的比例，临床表现不典型者多见，以不规则发热为主，可伴随消化道、呼吸道症状，相对缓脉与典型玫瑰疹少见，其耐药株感染者病情重、病程长、并发症多、复发率高，且多重耐药，加之早期不规则应用抗生素，造成细菌培养阳性率低，致使诊断困难。但本病发病仍有一定的季节性，以夏、秋季为主^{[ 7 , 8 ]}，在诊断中应予重视。病毒感染成为另一个导致FUO的重要原因，其中以EB病毒和巨细胞病毒感染多见，相应抗体检测阳性便可确立诊断。感染性疾病热程通常2～4周，结缔组织病、恶性肿瘤及其他疾病的热程一般较感染性疾病要长。

4.2　结缔组织病

结缔组织病已成为FUO的另一个主要病因，其中幼年特发性关节炎全身型是结缔组织疾病中最常见导致FUO的疾病^[ 9 ]。由于结缔组织分布的广泛性，决定了这类疾病临床表现多样化和诊断的复杂性，但发热通常是结缔组织病的主要表现，特别是长期发热。发热多在疾病的早期即伴有。发热高低、持续时间与病种和病型、发病的急缓有关。急性发病多伴高热。亚急性者低热，慢性者不发热。高热可为稽留热、波状热、弛张热或不规则热，可为高热与低热交替出现，甚至有热与无热交替发生。后者是结缔组织病有恶化与自行缓解的特点。高热见于全身性红斑狼疮、幼年特发性关节炎全身型及部分多关节炎型、急性发病的皮肌炎、婴儿多发性动脉炎、混合性结缔组织病等。风湿热有短期高热或中度发热，继而持久低热。与感染性发热不同，全身中毒症状轻，与持续性高热不一致。一般情况尚可，抗生素治疗无效^[ 10 ]．

4.3　肿瘤性疾病

社会的进步和医学的发展已经大大改变了小儿疾病谱和死因顺位，恶性肿瘤在小儿死亡原因中已经逐步上升到主要位置，成为严重威胁小儿健康和生命的主要疾病之一。儿童颅外恶性肿瘤发病率较高的前5位依次为白血病、淋巴瘤、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤和软组织肉瘤。除肾母细胞瘤较少伴有肿瘤性发热外，其余均可能在初诊时即伴有发热，尤其是白血病、淋巴瘤和Ⅳ期神经母细胞瘤。肿瘤发热的原因各不相同，有些是因为肿瘤细胞本身分泌的细胞因子具有致热原性而导致发热，这种发热应用退热剂难以降至正常，而另一些是因为合并感染。通常以FUO为首发表现的恶性淋巴瘤临床表现缺乏特征性，其热型无规律，而且某些病情进展迅速，短时间内尚未诊断明确已经死亡。对于FUO患者单纯抗感染治疗热退也应注意查体淋巴系统，必要时行穿刺、活检等检查手段协助排查肿瘤性疾病，否则延误病情将导致难以挽回的后果。

4.4　其他疾病

药物热、功能性发热、伪装热等也是FUO疾病谱中不可忽略的疾病。许多药物均可引起发热，但抗生素仍是主要原因。另外值得关注的是不合理的药物滥用，尤其是成分不明中药的使用所导致FUO病例并不少见。功能性发热近年来报道屡见不鲜，学龄期儿童多见，与目前学习、生活压力有关，无需特殊治疗。伪装热多见于大龄儿童，必要时行肛温、腋温对照，将有利于疾病判断。

FUO病因多样，病因谱随着实验室检测技术和影像学技术的发展，新型抗生素广泛应用于临床而不断变化，但以完整病史和体格检查为基础，并且做到对病史和查体的重复追问、检查，重视常见病的非常规临床表现，辅以必要、全面的实验室检查或其他检查，选择特异性强、疗效确切、安全性大，足量、全程予以诊断性治疗，仍是目前诊断FUO的主要策略。