变应性支气管肺曲霉病（ABPA）

健康 2024-09-22 22:00 河南

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变应性支气管肺曲霉病(ABPA)是机体对烟曲霉气道定植产生的复杂超敏反应，几乎只发生在哮喘或囊性纤维化(CF)患者中。在慢性病例中，反复发作的支气管梗阻、炎症和黏液嵌塞可导致支气管扩张、纤维化和呼吸功能受损。

病理学与发病机制

ABPA的病理特点除哮喘的组织学特征外，还包括支气管黏液嵌塞、嗜酸性粒细胞性肺炎，以及支气管中心性肉芽肿病。偶见嗜酸性粒细胞性肺炎病变区，但并非ABPA的主要特点。在充满黏液的支气管管腔可观察到锐角二叉分枝的有隔菌丝，但真菌不侵袭黏膜。在多达2/3的ABPA患者中，痰培养可发现曲霉菌，但直接镜检可能看不到菌丝。

目前尚不完全清楚ABPA的发病机制。ABPA涉及：

1型超敏反应：表现为皮肤试验呈阳性速发型反应，外周血或痰液中嗜酸性粒细胞增多，血清总IgE和IgE-烟曲霉水平增高和变应性哮喘。

3型超敏反应：表现为以烟曲霉与患者血清做沉淀素试验呈阳性反应，血清IgG-烟曲霉水平正高。

临床特征

主要发生在哮喘患者(1%-5%的哮喘患者)或CF患者中(1%-9%的CF患者)。

症状和体征

临床特征以哮喘和反复发作为主。在重症病例中，可能出现支气管梗阻发作、发热、不适、咳出褐色黏液栓，有时也会出现咯血。哮鸣音有时并不明显，部分患者表现为无症状的肺实变。

少数ABPA患者合并过敏性曲霉菌鼻-鼻窦炎，伴有鼻充血/鼻塞、鼻窦压力、深色黏稠鼻腔分泌物等症状。

实验室检查

实验室检查异常包括血液总嗜酸性粒细胞计数增多(常>500/μL)、血清总IgE升高(常>1000IU/mL)、免疫测定发现曲霉菌特异性IgE阳性、抗曲霉菌特异性IgG或沉淀抗体IgG(沉淀素)阳性。

咳出的痰液可能含有"栓"、嗜酸性粒细胞和尖棱结晶(Charcot-Leyden结晶体)，痰培养可能发现曲霉菌生长。

血清半乳甘露聚糖（GM）对鉴别ABPA无用。

影像学检查

影像学表现包括一过性阴影、支气管扩张，以及与黏液嵌塞和支气管阻塞有关的表现。支气管扩张表现为印戒征或平行线状影(轨道征)。黏液嵌塞导致管状或分支状影(指套征) (影像 1)。支气管阻塞可能导致肺不张或阻塞性肺炎。然而，胸片对检测支气管扩张的敏感性和特异性较低。

HRCT是诊断支气管扩张的金标准，也是ABPA的首选影像学检查法。ABPA患者支气管扩张可累及肺部任何区域，但最常累及肺上叶、肺中叶和中央型支气管(肺内侧1/2-2/3)，伴或不伴周围型支气管受累 (影像 2)。

除了支气管扩张，HRCT表现还包括黏液嵌塞、高密度黏液影、小叶中心性结节、树芽征、肺不张、周围气腔实变或磨玻璃影，以及马赛克灌注征或空气潴留。高密度黏液影定义为黏液的影像学密度高于骨骼肌，见于18%-36%的ABPA患者 (影像 3)。

肺功能检查

急性期阻塞性通气功能障碍，晚期混合性通气功能障碍及一氧化碳弥散量降低。

大多数患者存在气流阻塞和空气潴留，伴第1秒用力呼气容积(FEV1)降低和残气容积增加；不到一半的患者为支气管扩张试验阳性。

有支气管扩张或纤维化的患者可能表现为阻塞性和限制性均存在的混合性通气功能障碍。少数患者肺弥散量下降，这可能在合并支气管扩张的情况下更为常见。

诊断

若出现下列情况，应怀疑ABPA：哮喘反复发作；胸片示黏液栓、肺上叶或中叶实变，或者中央型支气管扩张；嗜酸性粒细胞计数>500/m3；总IgE>417IU/mL。若患者的临床和影像学检查结果符合这些情况，根据确定曲霉菌抗原变应性致敏而做出诊断。

诊断标准

2024年修订版显示，可根据以下因素诊断ABPA ：1+2+2

1、易感因素(必须符合至少一项)：1哮喘、2囊性纤维化(CF)

2、硬性标准(两项都必须符合)：1可检出抗烟曲霉的血清IgE水平(≥0.35kU/L；若无法采用该血清IgE检测，曲霉菌皮肤试验阳性也适用)。2血清总IgE水平增加，即>500IU/mL(若满足以下所有其他标准，IgE水平<500IU/mL可能也适用)。

3、其他标准(必须符合至少两项)：1酶免疫测定或侧向层析检测发现抗烟曲霉特异性IgG水平增加。血清曲霉菌沉淀试验的敏感性不如直接测定IgG，故不太适用。2胸部HRCT表现符合ABPA，或胸片有一过性阴影。3总嗜酸性粒细胞计数>500/μL(可以是历史数据)。

非哮喘或CF患者发生ABPA的情况十分罕见。

阶梯式评估

对于疑诊ABPA的患者，阶梯式评估通常包括以下检查，但检查顺序可因人而异，取决于临床怀疑程度和已有的检查结果：

1、针对曲霉菌的血清IgE和/或速发型皮肤试验：根据ISHAM工作组的建议，ABPA患者的血清抗曲霉菌特异性IgE水平采用0.35kU/L作为临界值。

皮肤点刺试验阴性后，如果对曲霉菌的皮内反应也是阴性，则基本排除ABPA。极罕见情况下，曲霉菌试验阴性的患者会诊断为变应性支气管肺真菌病。

2、血清总IgE和外周血嗜酸性粒细胞计数：特异性IgE(或速发型皮肤试验)阳性，应获取血清总IgE。与血液嗜酸性粒细胞增多类似，全身性糖皮质激素治疗可能使IgE水平下降，但通常降不到正常水平。

推荐采用ISHAM提出的总IgE≥500IU/mL，并且如果符合其他所有标准，低于这个数值也可接受。ABPA患者的总IgE浓度可能高达25,000IU/mL。

一般来讲，ABPA患者的总嗜酸性粒细胞计数至少>500/mm3，通常>1000/mm3。如果检查结果>2000/mm3，临床医生应当特别注意，诊断可能为以全身性嗜酸性粒细胞增多为特点的其他疾病，如嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA, Churg-Strauss)和高嗜酸性粒细胞综合征。

3、胸部影像学检查：评估疑似ABPA患者时通常首选胸部CT，尤其是考虑到需要通过敏感性更高的检查手段来评估支气管扩张。

4、针对曲霉菌的IgG或沉淀抗体：新一代免疫测定可用于检测或确认抗曲霉菌抗原特异性IgG抗体，比血清沉淀素更敏感。若无法采用免疫测定，检测血清曲霉菌沉淀素对于诊断ABPA仍有临床实用性。一旦确认结果阳性，对沉淀抗体就不再继续检测，也不用于监测。

过敏性支气管肺霉菌病（ABPM）的诊断

除烟曲霉外的其他真菌引起了ABPA样综合征，称为过敏性支气管肺霉菌病(ABPM)。这涉及多种真菌，包括曲霉属菌种[如黄曲霉、黑曲霉、米曲霉和赭曲霉、假丝酵母菌、长蠕孢属、青霉属、离蠕孢属、赛多孢子菌属等等。患者表现出ABPA的临床特征(如黏液栓、嗜酸性粒细胞增多、血清总IgE升高)，但是皮肤试验和血清学检查结果阴性。通常怀疑为ABPM的诊断是在痰培养分离出除烟曲霉外的其他真菌后，或者根据患者的暴露史(如，酱油厂的米曲霉)。确认其他真菌特异性IgE和IgG抗体阳性和/或沉淀素阳性，就支持ABPM的诊断。

在囊性纤维化患者中诊断ABPA

在CF患者中确诊ABPA会很困难，因为症状相同且影像学特征往往比较复杂，包括咳嗽咳痰、哮鸣和支气管扩张。对于CF患者，我们同样采用ISHAM工作组提出的ABPA诊断标准，与之前的CFCC标准类似。

支气管扩张和反复肺部感染是CF患者的典型特征，但是对于肺部有阴影或者出现临床恶化且抗生素治疗一周后无反应的患者，应怀疑ABPA。

筛查CF患者ABPA的CFCC指南如下：

1、对于6岁以上的CF患者，尤其是出现了临床恶化的患者，应保持高度怀疑ABPA。

2、每年测定血清总IgE浓度。如果浓度≥500IU/mL(≥1200ng/mL)，则通过血清免疫测定评估抗烟曲霉IgE(或分析皮肤试验反应性)。

3、血清IgE为200-500IU/mL(480-1200ng/mL)时，如果对ABPA的临床怀疑增加，应复查血清IgE并开展进一步诊断性试验(如，抗烟曲霉IgE、IgG和沉淀素的体外检测，针对曲霉菌抗原的皮肤试验，胸片或HRCT)。

虽然没有常规使用，但是也可以通过流式细胞计测定表面标记物CD203c对曲霉菌提取物刺激的反应水平，从而检测嗜碱性粒细胞激活程度，这可能有助于在CF患者中诊断ABPA。

CF患者接受肺移植后，可能出现ABPA和曲霉菌感染的其他半侵袭性临床表现，如支气管曲霉病、伤口或吻合口感染。

鉴别诊断

ABPA的鉴别诊断主要考虑有外周血嗜酸性粒细胞增多和肺部异常特征的其他疾病，包括：

真菌过敏性哮喘

在哮喘患者中，经常会考虑可能诊断为ABPA，特别是对曲霉菌速发型皮肤试验有反应时。哮喘患者中ABPA的发生率估计值差异很大。

很多哮喘患者具有ABPA的一个或多个表现，但不完全符合诊断ABPA的全部标准。

下列ABPA特征在非ABPA哮喘患者中也很常见：

1、烟曲霉速发型皮肤反应阳性，见于20%-30%的哮喘患者。“真菌过敏性重度哮喘”一词用于描述这类患者，以及对其他真菌抗原皮肤试验有反应的患者。

2、血清曲霉菌沉淀素阳性，见于10%的非ABPA哮喘患者和10%的非哮喘慢性肺疾病患者。

3、反复的黏液嵌塞和肺不张，尤其是在控制不佳的哮喘患者中。

4、外周血嗜酸性粒细胞增多和血清总IgE升高。

5、在曲霉菌速发型皮肤反应阳性的非ABPA哮喘患者中，15%-18%的患者HRCT示支气管扩张。

ABPA可能与真菌过敏性哮喘属于同一疾病谱，因此难以区分两者，特别是难以确定诊断疾病的总IgE和特异性IgE水平。

肺嗜酸性粒细胞增多

若无抗曲霉菌IgE和IgG，则可基本排除ABPA，应评估其他可能的诊断。对于影像学检查发现肺部阴影且外周血或支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞增多的患者，应考虑以下疾病：

急性（AEP）或慢性（CEP）嗜酸性粒细胞性肺炎

AEP：满足以下标准通常可确诊AEP：持续时间短(不超过1个月)的急性发热性疾病、低氧性呼吸衰竭、胸片示肺部弥漫性阴影，以及支气管肺泡灌洗(BAL)液中嗜酸性粒细胞增多(>25%)，并排除了感染、血管炎或其他已知的诱因(如，药物和照射)。

CEP：诊断CEP通常是根据临床表现（在3周至数月内出现呼吸困难、咳嗽、发热和哮鸣）、胸部影像学检查显示主要在周边或胸膜下的中肺至上肺区阴影，以及BAL显示嗜酸性粒细胞增多(≥25%)来综合判断。一般不需要外科肺活检，除非BAL未显示嗜酸性粒细胞增多、影像学表现不典型或全身性糖皮质激素治疗未迅速起效。应排除嗜酸性粒细胞性肺炎的其他可能原因，如感染、药物和血管炎。

药物或毒素诱导的嗜酸性粒细胞性肺炎

药物引发肺嗜酸性粒细胞增多症的不同临床表现包括：无症状性肺部嗜酸性粒细胞浸润、慢性咳嗽伴或不伴呼吸困难及发热、AEP，以及药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状(DRESS)。当患者有皮疹、发热、面部水肿、淋巴结肿大，以及起病前2-6周开始使用潜在致病药物的病史时，应怀疑DRESS。

高嗜酸性粒细胞综合征

HES是一组嗜酸性粒细胞持续过量生成、通过嗜酸性粒细胞浸润和释放介质损伤多个器官的疾病。

热带嗜酸性粒细胞性肺炎

TPE为淋巴丝虫病的一种临床表现，淋巴丝虫病是由寄生于淋巴管和血流的丝状线虫(蛔虫)引起的寄生虫感染。主要实验室表现为血嗜酸性粒细胞增多，通常超过3000/μL。血清免疫球蛋白E水平升高，常超过1000U/mL。可通过丝虫抗体滴度显著升高确诊。在外周血中通常检测不到微丝蚴，并且在多达50%的病例中检测不到循环中的丝虫抗原。在活动性疾病患者中，支气管肺泡灌洗显示严重的嗜酸性粒细胞性肺泡炎。

Loeffler肺炎

蠕虫幼虫经肺移行。感染期幼虫经血流到达肺部，穿入肺泡内，成熟，沿气道上行，然后沿消化道下行进入小肠。胸片可能显示双肺有圆形或椭圆形阴影，其大小从数毫米到数厘米不等；当血嗜酸性粒细胞增多至超过10%时，更可能出现这些病变。阴影呈游走性，可能在肺门周围区域融合，但通常于数周后自行完全消散。

EGPA

与ABPA一样，EGPA(Churg-Strauss综合征)患者也可同时出现哮喘、嗜酸性粒细胞增多和影像学阴影。支持EGPA诊断的特征包括血清抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)阳性、皮肤损害、单神经病或者血管炎的其他肺外表现。

1、支气管扩张

除非支气管扩张患者有其他明确的病因，否则均应评估ABPA。尽管以肺上叶为主和中央型支气管扩张的表现常见于ABPA，但并无特异性，因为与其他原因导致的支气管扩张有很多相似之处。

支气管扩张也可见于不伴ABPA的哮喘患者。但若哮喘合并支气管扩张和黏液嵌塞，则高度提示ABPA。

2、慢性肺曲霉病

慢性空洞性肺曲霉病(CCPA)的特征是：免疫功能正常的患者数月内形成一个或多个肺空洞并扩大。血清中可能存在曲霉菌沉淀素或特异性IgG抗体；50%-90%的患者支气管肺泡灌洗液中可发现半乳甘露聚糖。也可能存在曲霉菌特异性IgE，伴血清总IgE浓度轻微升高。可能存在肺曲霉球。

3、黏液嵌塞和支气管中心性肉芽肿病

黏液嵌塞和支气管中心性肉芽肿病常被视为ABPA的部分表现。然而，大约一半的支气管中心性肉芽肿病病例与ABPA无关。因为支气管中心性肉芽肿病是气道损伤所致非特异性反应，所以应仔细查找基础病因，例如ABPA、分枝杆菌和真菌感染、类风湿关节炎、肉芽肿性多血管炎、支气管肺癌等。

并发症

ABPA的并发症包括急性侵袭性肺曲霉病、肺曲霉球、慢性肺曲霉病，以及支气管扩张相关的一系列问题。

急性侵袭性肺曲霉病是ABPA的罕见并发症，可能出现在伊曲康唑治疗过程中。在这种情况下，急性侵袭性肺曲霉病可能呈暴发性，这可能与全身性糖皮质激素的免疫抑制作用有关。

也有少量病例报道介绍ABPA患者出现肺曲霉球。

中央型支气管扩张是众所周知的ABPA并发症，可能导致反复的细菌感染、咯血和慢性呼吸功能不全。

治疗

治疗目标

变应性支气管肺曲霉病(ABPA)的治疗目标是控制急性炎症发作和减少进行性肺损伤。普遍认为尽早治疗有助于预防支气管扩张或肺纤维化。

全身性糖皮质激素

对于ABPA急性或反复发作的患者，我们推荐全身性糖皮质激素治疗。初始剂量常为泼尼松0.5mg/kg，一日1次(或等效剂量的其他药物)，连用14日，随后转为隔日给药，并在3-6个月内缓慢减量至停药。合并哮喘发作的ABPA患者例外，这些患者需要增加泼尼松初始剂量。

抗真菌治疗

如果口服糖皮质激素不能逐渐减量或出现ABPA发作，我们建议采用伊曲康唑或伏立康唑抗真菌治疗。或者，可给予所有急性ABPA患者抗真菌治疗，以便减少长期糖皮质激素的剂量。抗真菌治疗通常持续16周。

治疗重度哮喘的生物制剂

对于尽管接受抗真菌治疗和最佳哮喘吸入治疗，但仍然反复发作或无法逐渐减停口服糖皮质激素的ABPA患者，我们建议加用生物制剂。生物制剂奥马珠单抗、美泊利珠单抗、贝那利珠单抗和度普利尤单抗可改善患者结局，但相关数据有限。

吸入性糖皮质激素

缓解期的ABPA患者可能需要吸入性糖皮质激素来维持哮喘控制，可能还需联合长效β-受体激动剂。然而，尚未证实吸入性糖皮质激素可有效预防ABPA急性发作。

囊性纤维化(CF)合并ABPA

CF患者急性ABPA的治疗方案与上述无CF患者类似。

曲霉菌暴露

减少曲霉菌环境暴露的作用尚无正式研究，但宜避免在工作环境和生活环境中暴露于高水平曲霉菌。

来源：呼吸大白

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