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来源于金水麻谈 翻译 上海市公共卫生临床中心 麻醉科 俞立奇血管扩张性休克是危重患者的一种危及生命的综合征，其特征是严重低血压和由此导致的组织灌注不足。这种休克状态需要使用升压药来恢复足够的血管张力。去甲肾上腺素仍被推荐为治疗严重血管舒张的危重患者的一线升压药。最近，儿茶酚胺能升压药在较高剂量下可能会出现副作用。这种所谓的儿茶酚胺毒性已经聚焦于替代的非儿茶酚胺能升压药或使用中等剂量的具有互补作用机制的多种升压药上。除了加压素和特利加压素外，血管紧张素II可能是治疗血管舒张性休克的有前景的药物。此外，辅助药物，如氢化可的松、亚甲蓝或抗坏血酸，可以添加到常规的升压药治疗中。
本综述的目的是概述目前用于血管扩张性休克的可用升压药。对PubMed进行了彻底的搜索，以确定与该主题相关的大多数研究。讨论了几种药物的疗效数据以及血管舒张性休克治疗可能的管理策略的未来前景。血管加压、特利加压素、血管紧张素II、去甲肾上腺素、亚甲蓝、血管加压素、肾上腺素。
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血管舒张性休克是一种危及生命的综合征，其特征是外周血管舒张和血压降低，尽管保留了心输出量。这种低血压状态导致组织灌注不足，细胞氧利用不足，并与多器官功能障碍和死亡的风险有关。治疗这种综合征的主要目标是恢复动脉灌注压，这通常需要血管升压药治疗。在对高剂量血管升压药的血流动力学反应不足的情况下，这种状态通常被称为难治性休克。
传统上，交感肾上腺素能升压药，特别是去甲肾上腺素，是增加平均动脉血压的首选升压药。在2017年3月发布的拯救脓毒症临床指南中，建议将去甲肾上腺素作为首选血管升压药，建议强烈，但证据质量中等。高剂量的交感肾上腺素能药物可能会产生严重的副作用，特别是对心肌，并与发病率和死亡率的增加有关。较高剂量的儿茶酚胺会导致交感神经过度刺激，包括心动过速和心律失常、心肌眩晕和缺血等。因此，需要限制交感神经过度刺激，并考虑使用替代或添加的升压药物。例如，精氨酸加压素的升压作用在低氧血症相对有用，使其可用于难治性休克。亚甲蓝可能会增加血管麻痹综合征患者的平均动脉血压，尤其是心肺转流期间的患者。血管紧张素II是治疗血管扩张性休克的一种新的治疗选择。血管紧张素II在对高剂量去甲肾上腺素和加压素无反应的患者中诱导分布性休克的平均动脉压显著升高，扩大了我们的血管收缩药物选择。
在这篇综述中，我们介绍了治疗血管舒张性休克的药理学的最新概述。
血管舒张性休克是麻醉和重症监护医学中心血管衰竭最严重的表现之一。其特征是严重低血压，伴有组织灌注不足和细胞氧利用不足，导致器官功能障碍。无论是血管舒张性还是难治性休克，都没有普遍的共识。根据所使用的定义，约33%的危重患者会出现血管舒张性休克，约6%-7%会出现难治性休克。严重低血压是死亡率的独立危险因素，根据所使用的定义，其范围从37%到66%不等。
血管舒张性休克的病理生理学相当复杂和异质。难治性休克的关键特征是血管麻痹和血管对升压药治疗无反应。这反过来又是代谢变化、有助于血管收缩的内源性物质减少或信号通路变化的结果。此外，这些过程是相互关联的。在严重的情况下，如缺血/再灌注状态，会导致低氧血症、酸中毒和高乳酸血症。这进一步激活了ATP敏感的钾通道，从而导致内皮膜持续超极化。血管平滑肌细胞中钾通道的这种开放阻止了血管收缩所需的钙的流入。如果伴随着一氧化氮代谢失调和/或活性氧过度产生的炎症，这种情况会导致不受控制的血管平滑肌松弛。如果这种状态对儿茶酚胺能升压药治疗几乎没有反应，则形成了难治性血管舒张性休克。
关于血管舒张性休克患者的目标灌注压力，目前仍存在争议。重症监护医学学会的脓毒症生存指南建议，对于老年患者和心血管疾病患者，最初应将平均动脉压维持在65 mmHg或更高。尽管有这些指导方针，但低血压的不同持续时间和深度与严重并发症之间的关系仍不清楚。当无法通过恢复血流或纠正低血容量等其他措施建立高于65 mmHg的足够平均动脉血压时，必须开始使用升压药治疗。人们普遍认为，去甲肾上腺素被认为是治疗血管舒张性休克的首选升压药。在几项试验中，没有发现升压药在降低血管舒张性休克患者的死亡率方面优于去甲肾上腺素。
高剂量的儿茶酚胺有可能产生严重的副作用和所谓的儿茶酚胺毒性。在更高的连续剂量下，去甲肾上腺素会增加其对β1-肾上腺素受体的亲和力，并产生促心律失常和心脏细胞损伤的特性。因此，非儿茶酚胺升压药支持已成为治疗特别是难治性休克综合征的重要替代方案。建立儿茶酚胺节俭的概念是为了通过使用非肾上腺素能替代品来减少儿茶酚胺素的剂量。
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目前，去甲肾上腺素是一种广泛使用的升压药。就像肾上腺素和加压素一样，去甲肾上腺素在人体内是天然存在的。在脊椎动物中，去甲肾上腺是交感神经系统中的一种神经递质，但也通过肾上腺髓质直接分泌到血液中。去甲肾上腺素使大脑和身体进入一种提高警觉性的状态，为战斗或逃避做准备。通过这种方式，葡萄糖被释放，血压升高，心率加快。在2016年发布的Sepsis-3指南中，去甲肾上腺素被视为一线升压药。因此，如果晶体液体复苏未能达到这一压力目标，则使用去甲肾上腺素来实现65 mm Hg的平均动脉压。去甲肾上腺素单药治疗通常以高达0.2μg/kg/min的剂量给药。超过这个阈值，通常会考虑添加其他升压药，如血管加压素或特利加压素。这两种添加剂都可以降低去甲肾上腺素的需求。因此，Sepsis-3指南建议，如果单独使用液体和去甲肾上腺素无助于使平均血压目标达到65 mm Hg，则应使用血管加压素。此外，肾上腺素也可以用作添加剂，特别是在二氧化碳产生减少的情况下。
Sepsis-3指南不包括在休克阶段或结果上分配去甲肾上腺素剂量，但有时会提到难治性休克这一术语。在最近的ATHOS研究中，使用高于0.2μg/kg/min的去甲肾上腺素需求量作为难治性休克的临界值，发现高于0.5μg/kg/分钟的需求量会导致更糟糕的结果。在难治性休克中，由于可能需要使用正性肌力药物，因此需要通过Swan-Ganz导管、中心静脉饱和度或脉搏轮廓分析法来评估心输出量。
在较高剂量下，去甲肾上腺素可能会引起严重的副作用：由于血压升高是通过α-肾上腺素能血管收缩实现的，灌注压可能不会像血管阻力那样上升，器官血流量最终会下降。传统上认为输注去甲肾上腺素会减少肾血流量。但是去甲肾上腺素真的对肾功能构成威胁吗？在休克中，少尿主要是由于血液重新分配到肾脏以外的其他器官，或者仅仅是由于血浆容量减少引起的。通过这种方式，容量疗法至关重要，因为这解决了核心问题。鉴于低血容量得到了充分治疗，少尿持续存在，因此在治疗中加入了升压药。
在一项针对心脏手术后血管麻痹患者的小型研究中，当平均动脉压在60至75 mm Hg之间时，去甲肾上腺素改善了肾脏灌注、滤过和氧合。这与最近对8782名脓毒症患者的动脉压力与发病率和死亡率关系的观察回顾性分析相一致。在这项研究中，急性肾损伤是次要结果。作者发现，与MAP不低于65 mmHg的患者相比，在ICU中MAP低于65 mmHg持续6至8小时的患者发生急性肾损伤的几率高出37%。MAP每低于65 mmHg目标值 1 mmHg，发生急性肾损伤的几率就会增加7.0%。但压力目标与肾脏功能并不严格相关：体循环血压不一定到达肾小球的灌注压。当面临血压变化时，肾脏有能力保持灌注和过滤稳定，这是一种称为肾脏自动调节的机制。这种自动调节在感染性休克中得到了改善，这似乎是基于一氧化氮的释放不足。在接受去甲肾上腺素治疗的危重患者中，使用对比增强超声评估了肾灌注的巨大个体间差异：在这项研究中，去甲肾上腺素没有增加肾皮质灌注。去甲肾上腺素给药后的肾脏灌注反应是异质和不可预测的。在另一项针对感染性休克患者（根据Sepsis-3的定义）进行的研究中，与心脏手术后血管麻痹患者不同，去甲肾上腺素给药也与肾皮质灌注显著减少有关。因此，仍然存在一些未知因素，很难回答去甲肾上腺素对脓毒症患者肾功能的影响。
为了实现更高的肾脏功能，以更高的全身血压为目标是否有意义？在去甲肾上腺素的需求方面，已经发现，无论选择高（80-85mm Hg）还是低（70-75mmHg）的目标，在一项大型随机对照试验中，它对肾功能没有影响。
Sepsis-3指南建议大多数患者在使用去甲肾上腺素后避免使用多巴胺。与去甲肾上腺素相比，多巴胺作为一线升压药会产生大量不良反应。在需要升压药治疗的心源性休克患者中，与去甲肾上腺素相比，多巴胺甚至会增加死亡率。与去甲肾上腺素相比，多巴胺会增加心律失常的风险，因为它对β-1受体的亲和力更高。Avni及其同事发表的一项有趣的荟萃分析很好地支持了这一点，与多巴胺相比，在脓毒症中使用去甲肾上腺素可以降低全因死亡率和心律失常的风险。
3.3. 血管舒张性休克中的α-2肾上腺素受体激动剂
乍一看，在血压已经很低的情况下使用α-2肾上腺素受体激动剂似乎是矛盾的，或者至少是违反直觉的。
然而，有证据表明，α-2肾上腺素受体激动剂在感染性休克的去甲肾上腺素输注过程中可以改善血压。背景尚不清楚，但最好用灌注现象来描述。在休克和感染性休克中，大灌注和微灌注之间的平衡发生了变化，两种循环似乎都是不耦合的，微循环本身也紊乱了。其中一些灌注障碍可以通过药物治疗逆转：在绵羊身上进行的一项引人注目的实验中，经典的可乐定被证明可以恢复血管敏感性并逆转脓毒症相关的心动过速。
通过这种方式，可乐定和右美托咪定可以用作儿茶酚胺的辅助药物，但目前，这仍然是实验性的，肯定需要在这一领域进行更多的研究。
肾上腺素或肾上腺素是三种内源性儿茶酚胺之一。与去甲肾上腺素一起，它在肾上腺中产生。肾上腺素对α和β肾上腺素能受体具有强烈的非选择性激动作用，其特异性呈剂量依赖性。因此，它既可以作为血管加压剂，也可以通过增加心输出量和动脉收缩来增加平均动脉压。在较高剂量下，α1血管收缩占主导地位，在较低剂量下，β效应占主导地位。与多巴酚丁胺相比，低剂量肾上腺素（0.03-0.04μg/kg/min）能有效增加心输出量，心动过速更少。
肾上腺素是一种高效的升压药，是过敏性休克和心脏骤停复苏的一线药物，也是治疗难治性休克的首选升压药。由于肾上腺素会增加心肌耗氧量，它在心源性休克和复苏中的应用最近受到了质疑。在一项大型随机、双盲试验中，分别使用肾上腺素或生理盐水安慰剂。尽管肾上腺素组在30天时的存活率明显更高，但该试验没有显示组间存活率存在差异的证据，且神经系统结果良好。在幸存者中，肾上腺素组出现严重神经功能缺损的人数几乎是安慰剂组的两倍。
在最近一项针对非手术心源性休克患者的荟萃分析中，肾上腺素的使用与死亡增加三倍有关。值得注意的是，在校正或倾向评分分析中，使用肾上腺素与短期死亡风险增加数倍有关。值得注意的是，只有那些受益于体外生命支持的患者，如体外膜氧合或左心室辅助装置，才缺乏这种有害的关联。作者认为，这可能是由于肾上腺素对心脏的伤害较小，心肌壁张力降低，心肌灌注增强。
多国研究表明，肾上腺素可能同样影响其他器官的代谢。接受肾上腺素治疗的患者表现出更差的肾脏生物标志物水平，并且更经常出现精神状态改变。在急性心肌梗死继发心源性休克的患者中，与去甲肾上腺素相比，使用肾上腺素与难治性休克的发生率更高有关。一些代谢变化对肾上腺素不利，导致研究提前终止。在感染性休克中，荟萃分析没有显示在去甲肾上腺素治疗中添加肾上腺素的有益效果，但在去甲甲肾上腺素中添加低剂量加压素显示死亡率降低。拯救脓毒症运动指南不建议将肾上腺素作为首选升压药，因为它可能对内脏循环产生有害影响。肾上腺素对肾血流动力学影响的大多数证据来自脓毒症的实验动物模型，而不是临床试验。因此，作者建议在去甲肾上腺素的基础上添加肾上腺素或加压素，目的是将平均动脉压提高到一定的压力目标。由于最近的SSC指南越来越关注血清乳酸水平作为组织灌注的标志，肾上腺素使用的另一个限制是《当前药物设计》2019年第25卷第003期，因为它会影响乳酸的产生。因此，它可能会排除使用乳酸清除来指导脓毒症复苏。
加压素是一种肽类激素，由下丘脑的神经垂体神经元合成。它储存在垂体后叶，当血浆渗透压升高或血压下降时释放。在肾脏中，加压素增加了肾小管中重新吸收的水量，以降低血浆渗透压。加压素的第二个功能是调节小动脉平滑肌的收缩，从而增加血压和血管阻力。
在早期脓毒症中，血浆中的加压素增加，后来减少，这是垂体耗竭的结果，医生可能会采取替代措施。Sepsis-3指南建议添加加压素，以达到65mm Hg的血压目标，并限制去甲肾上腺素的需求。加压素和脓毒症休克试验（VASST）评估了低剂量加压素在脓毒症中对去甲肾上腺素的益处。这项多中心随机对照试验的研究人员研究了28天和90天的死亡率，发现单独使用去甲肾上腺素和去甲肾上腺素加加压素之间没有差异。此外，各组器官功能障碍的发生率没有差异。然而，去甲肾上腺素输注率在去甲肾上腺素加加压素组中较低（p<0.001）。
与去甲肾上腺素相比，在心脏手术患者中，单独使用加压素在恢复全身血压方面具有有益作用。详细地说，接受加压素作为加压剂的患者发生房颤和急性肾损伤的概率较低。荟萃分析证实了这些积极作用，表明与去甲肾上腺素相比，加压素在心脏手术患者中的主要并发症更少。然而，死亡率没有差异。与交感肾上腺素能升压药相反，加压素不会收缩肺动脉血管。这种现象使加压素成为右心功能障碍和/或肺动脉高压患者的有利药物。在19名患者的病例系列中，加压素联合左西孟旦用于正性肌力支持，在治疗急性右心衰竭伴严重全身性低血压的心脏手术患者时显示出有益的血流动力学作用。在心肺复苏中使用加压素的实验中，发现加压素会产生高冠状动脉灌注压，这在心脏骤停时是受欢迎的。事实上，用于心肺复苏的加压素也被提出作为一种增加膈肌上方血流量的药物，对心脏和大脑有益。除了最近关于肾功能的研究外，人们对加压素在脓毒症中长期应用时是否以及如何重新分配血流知之甚少。
在一项出色的实验中，Post及其同事研究了去甲肾上腺素和加压素对感染性休克绵羊模型肾脏灌注和自动调节的影响。脓毒性休克中的加压素导致肾自动调节阈值降低，而去甲肾上腺素增加了肾的自动调节阈值并增加了肾血流量。然而，去甲肾上腺素和加压素之间的相对肾血流（通过皮质和髓质的激光多普勒评估）没有差异。未观察到尿量的差异。正是这项研究的交叉设计使其特别有趣。去甲肾上腺素或加压素被用作唯一的加压剂，并从一种切换到另一种。结果表明，不同的升压药对肾脏自动调节的影响不同，这意味着迄今为止，个体化选择的升压药可能被低估了。
在英国进行的一项大型多中心研究（VANISH试验）中，将早期启动的加压素与去甲肾上腺素在脓毒症肾功能方面进行了比较。加压素并没有改善肾功能衰竭次数。然而，使用加压素后，肾脏置换治疗的使用较少。后者表明，早期开始加压素治疗可能是有益的。总之，加压素虽然是抗利尿激素，但并不限制肾功能。与去甲肾上腺素相比，加压素确实能提供更宽的肾自动调节压力范围，但不会导致更少的无肾功能衰竭天数。
特利加压素是一种加压素类似物，长期以来一直用于治疗腹部，特别是食管静脉曲张出血。最近，特利加压素（再次）被提倡作为去甲肾上腺素的替代品，或作为一种额外的、附加的升压药，有助于限制去甲肾上腺素需求，就像Sepsis-3指南中的加压素一样。与加压素相比，差异似乎很小。
血管紧张素II与肾上腺素、内皮素和加压素一起是动脉血压的主要控制器。脓毒症患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统发生紊乱，血管紧张素II的相对缺乏可能导致休克。此外，脓毒症患者血管紧张素I和II受体均下调。因此，在感染性休克的情况下，设计并进行了一项关于合成血管紧张素II的研究，患者单独或联合使用高剂量去甲肾上腺素。在这项试验中，Khanna及其同事测试了与安慰剂相比，在去甲肾上腺素（或同等剂量的另一种升压药）中添加血管紧张素是否会导致血压升高。事实上，合成血管紧张素增加了难治性休克患者的平均动脉血压，并记录到了28天生存率较高的趋势。有趣的是，血管紧张素II增加了心率，尽管它不应该具有积极的变时效应。两组的不良反应没有差异。然而，对于血管舒张性休克和并发心肌功能障碍的患者，应谨慎使用血管紧张素II，因为这些患者的安全性尚未得到测试。
该试验的事后分析评估了急性肾损伤患者。发现需要肾脏替代治疗的难治性休克和急性肾损伤患者的28天生存率有所提高，肾脏恢复也有所改善，定义为在第7天从肾脏替代治疗中脱离出来。
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众所周知，使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂会导致传出动脉扩张，这可能会增加脓毒症诱导的急性肾损伤的风险。血管紧张素II替代可能会影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统，增加肾小球灌注，从而改善脓毒症诱导的血管扩张性休克的肾脏结局。
iNOS过度产生NO是血管舒张性休克的重要因素。亚甲蓝抑制NO合酶和可溶性鸟苷酸环化酶，用于体外循环期间的血管麻痹患者、感染性休克患者和肝移植。由于其清除NO的特性，亚甲蓝可以逆转由过量NO产生引起的血管舒张。尽管如此，缺乏大型随机对照试验，结果数据也相当不一致。此外，亚甲蓝会增加肺血管阻力，并可能使一些患者的氧合恶化。
辅助疗法包括维生素B1（硫胺素）、维生素C（抗坏血酸）和氢化可的松。硫胺素有助于丙酮酸的转化，最终导致血浆乳酸浓度降低，并促进线粒体ATP的产生。这两个功能都令人震惊。没有已知的副作用。然而，关于硫胺素在脓毒症中的研究很少。抗坏血酸是合成去甲肾上腺素的重要辅因子。抗坏血酸已被证明可以大大降低感染性休克患者对去甲肾上腺素的需求。该方案中应用的剂量很大，每天一次25mg/kg，成年男性每天约7-8克。有趣的是，典型的坏血病与低血压有关。
氢化可的松用于平衡脓毒症和休克时的低肾上腺功能不全和肾上腺素能低敏感性。然而，每天使用200mg氢化可的松的脓毒症患者的90天死亡率并没有降低。
血管舒张性休克是重症监护患者中一种危及生命的综合征。休克的管理除了纠正触发原因和恢复足够的血流外，还包括使用血管活性药物。如果仅通过症状性肾上腺素能升压药治疗无法达到血压目标，血管舒张性休克会转变为难治性休克，需要进行抢救性升压药治疗。
高剂量的交感肾上腺素能升压药，如去甲肾上腺素，具有更大的副作用潜力，尤其是在心肌细胞中。这种所谓的儿茶酚胺毒性产生了使用中等剂量的多种具有互补作用机制的升压药的想法。例如，血管加压素已被研究为去甲肾上腺素的替代品或辅助药物，取得了有希望的结果，但没有明确的死亡益处证据。另一种有前景的升压物质可能是血管紧张素II，增加了我们的血管活性药物储备。
此外，可以添加辅助治疗，如氢化可的松、亚甲蓝或抗坏血酸。治疗血管舒张性休克的一个主要因素是早期启动。在休克状态发展后不久进行积极干预可能会阻止进展为难治性休克。为了尽量减少儿茶酚胺能的副作用，我们提倡在这些患者中早期使用非儿茶酚胺能升压药进行辅助治疗，尽管提高生存率的益处尚未得到证实。
原文地址：DOI:10.2174/1381612825666190704101907
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