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慢性肾脏病-矿物和骨骼疾病(chronic kidney disease-mineral and bone disorder, CKD-MBD)是由CKD引起的矿物质和骨代谢异常的综合征[1]。CKD-MBD被用来描述1种更广泛的临床综合征,表现为骨和矿物质代谢改变及骨外钙化。该类患者骨质疏松症和骨折发生率高于普通人群。在国家健康和营养检查调查Ⅲ(national health and nutrition examination survey,NHANES Ⅲ)的参与者中,估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)<60 ml/(min·1.73 m2)者骨质疏松症发生率是eGFR>60 ml/(min·1.73 m2)者的2倍[2]。CKD-MBD的后果包括骨折风险增加、更高的发病率和死亡率。在许多CKD患者中,随着疾病的发展,即使采取预防措施,如补充足够的钙和维生素D及体育锻炼,也会出现骨质疏松。近年来,新药的开发为治疗CKD合并骨质疏松症患者提供了新的选择。本文旨在对CKD合并骨质疏松症的发病机制和治疗的研究现状做一综述。
1 CKD合并骨质疏松症的发病机制
肾脏通过调节维生素D、成纤维细胞生长因子-23(fibroblast growth factor-23, FGF-23)、Klotho、 甲状旁腺激素( parathyroid hormone, PTH)等将血清钙、磷水平调节至正常范围,在维持生理骨平衡方面发挥重要作用[3]。随着肾功能减退和尿毒症毒素水平升高,该平衡被打破,导致肾性骨病,使发病率和死亡率升高。
1.1 磷代谢紊乱
CKD早期,磷酸盐排泄受阻,FGF-23和PTH通过减少近端小管磷酸盐重吸收维持血磷水平[4]。此时,血磷水平通常不升高,当eGFR降至20 ml/(min·1.73 m2)时,血磷水平升高[5]。高血清磷酸盐使炎症因子过度释放,导致CKD患者骨密度(bone mineral density, BMD)降低[6]。高磷血症导致FGF-23和PTH升高及Klotho低表达。高磷血症被认为是CKD患者代谢紊乱的始动因素,且与CKD合并骨质疏松症的发生发展密切相关。
1.2 钙平衡的紊乱
由于肾小管对钙的重吸收减少,低钙血症在CKD患者中很常见。甲状旁腺中某些膜结合的钙敏感受体(calcium-sensing receptor, CaSR)感知到血清钙下降,释放PTH,使血清钙升高。GFR<20 ml/(min·1.73 m2)时,血清钙才会降低[7]。此外,甲状旁腺组织的增生会减少增大的甲状旁腺中CaSR的数量和表达,导致钙对PTH抑制不足,即使在高钙血症时,PTH也很高[5]。PTH持续升高会刺激破骨细胞活性,增加骨吸收和钙释放,导致BMD降低,以及异位软组织和血管钙化的发生。
1.3 维生素D代谢紊乱
在CKD患者中,肾衰竭导致1α-羟化酶活性降低,血清中活性维生素D逐渐减少。维生素D缺乏时(<15 nmol/L),随着钙水平降低,骨形成和骨小梁矿化也减少。PTH分泌增加可代偿这种情况,PTH将25-羟基维生素D重建为有活性的维生素[8],直到eGFR<40 ml/(min·1.73 m2),活性维生素 D水平才开始下降[5]。充足的维生素D是胃肠道有效吸收钙和正常的骨矿化所必需, 维生素D缺乏会加重继发性甲状旁腺功能亢进 (secondary hyper para thyroidism, SHPT),严重时会导致骨转换和矿化异常[9]。
1.4 FGF-23和Klotho
FGF-23是一种骨细胞分泌的磷酸化激素,在CKD早期时升高,用于预防高磷血症。辅助受体Klotho增加了FGF-23对其受体的亲和力[10],慢性肾功能不全早期,Klotho降低可能会减弱FGF-23对磷酸盐排泄的作用。FGF-23升高降低了肾脏磷酸盐的重吸收,导致尿磷排泄增加,并抑制骨化三醇合成[11]。随着CKD的进展,FGF-23抑制了维生素D的活性并增加其分解代谢,维生素D缺乏或不足,以及高磷血症导致CKD患者发生继发性甲状旁腺功能亢进[3]。由此可见,FGF-23与Klotho在矿物质和激素平衡、骨骼健康和矿化方面发挥重要作用。
1.5 PTH代谢紊乱
在CKD患者中,启动和维持PTH升高的原因包括磷酸盐滞留、游离钙水平下降、活性维生素D水平下降、FGF-23水平升高,CaSR、FGF-23受体和Klotho在甲状旁腺表达减少。此外,CKD本身和尿毒症毒素水平升高也会导致骨骼对PTH的抵抗[4]。PTH升高是BMD降低的1个指标。PTH通常维持正常,直到eGFR降至约45 ml/(min·1.73 m2)时,PTH的升高会降低GFR[5],随着GFR降低,血磷升高,促进甲状旁腺分泌PTH,导致血钙降低。同时,高磷血症会增加FGF-23产生,以及PTH进一步升高。FGF-23抑制维生素D的活性,导致其活性下降,进一步刺激PTH产生。PTH水平升高是BMD下降的一个指标。血清PTH在肾性骨病的发病机制中起核心作用。
1.6 其他
随着肾功能的恶化,骨硬化蛋白、Dickkopf相关蛋白-1(dickkopf related protein 1,DKK-1)和Wnt途径抑制物水平升高[12],抑制骨形成,促进低转运骨病[13]。20世纪90年代中期,核因子κB受体活化因子(nuclear factor-κb receptor activating factor,RANK)/核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor-κb ligand,RANKL)/骨保护素(osteoclastogenesis inhibitory factor,OPG)途径首次被认为是骨平衡的重要调节因素[14]。研究发现[15],OPG缺陷的小鼠会过早出现骨质疏松症,表明RANKL/RANK/OPG信号失调在骨血管轴中的重要作用。RANKL/RANK的表达和骨重塑受激素调节,如活性维生素D和PTH,其通过诱导RANKL在膜上的表达来促进骨吸收[16],导致高转运骨病。
高磷血症通常被认为是CKD合并骨质疏松症的起始因素,血清PTH在肾性骨病发展中起核心作用,而RANK/RANKL/OPG信号传导途径在骨重塑中同样发挥重要作用,钙平衡、FGF-23与Klotho及维生素D代谢的改变亦与此有关。目前,对CKD合并骨质疏松症的发病机制全面回顾后发现,导致BMD降低的机制是多重性、复杂性的,各机制相互关联不独立。
2 CKD合并骨质疏松的防治药物
CKD是骨质疏松症的独立危险因素,所以CKD患者应配合使用防治骨质疏松的药物。骨质疏松症治疗的首要步骤是控制CKD代谢紊乱,常见症状包括高磷血症、维生素D缺乏和甲状旁腺功能亢进,这些均对骨骼有不利影响。除双膦酸盐、特立帕肽和雷洛昔芬外,还有一些新药物,如地舒单抗(Denosumab)、烯溶性药物和骨硬化蛋白抑制剂等。饮食、运动等非药物干预也应得到重视。
2.1 基础治疗
一般通过摄入优化钙和补充维生素D改善BMD来降低骨折风险,活性维生素D主要调整血清钙和磷水平,其次是PTH。成年人推荐钙摄入量为800~1200 mg/d,维生素D为800~1000 IU/d[17],钙剂摄入过多易引起异位血管钙化,钙化防御。上述方法对改善BMD或抑制骨折发生率的影响很小。
2.2 双膦酸盐类
双磷酸盐是无机焦磷酸盐类似物,可抑制破骨细胞功能,防止骨质吸收并减少骨折风险。血液中双磷酸盐近半数以原形被肾脏排泄[18],为防止双膦酸盐蓄积,导致骨转换过度抑制,当eGFR < 30 ml/(min·1.73 m2)时,避免使用双膦酸盐[19]。研究[20]显示,与eGFR正常者比较,双膦酸盐在eGFR 轻中度降低(直至CKD4期 )者中有相似疗效,BMD得到改善,骨折发生率降低。事实上,双膦酸类药物治疗骨质疏松症,除降低心肌梗死发生率外,还能抑制动脉增厚和硬化。双磷酸盐是目前治疗骨质疏松症的常用药物,但不良反应,如胃肠道反应,特别是颌骨坏死和肾毒性等都令人担忧[21]。在CKD 3~5期和肾移植的患者中,双膦酸盐对骨折的预防仍不清楚,需更多临床数据支持。
2.3 特立帕肽
特立帕肽是PTH前34个氨基N端残基的重组多肽[22],可刺激骨形成,是一种合成代谢剂。特立帕肽可预防绝经后骨质疏松症者椎体和非椎体脆性骨折。有研究[19]观察到特立帕肽用于动态骨病患者(n=7)时,腰椎和髋部BMD增加。针对轻中度肾功能损害患者的研究[23]表明,特立帕肽在改善BMD方面是安全、有效的。与肾功能正常者比较,肾功能受损者高钙血症和高尿酸血症发生率更高,但痛风、关节痛或肾结石风险增加的证据不足[22]。
2.4 雷洛昔芬
雷洛昔芬是选择性雌激素受体调节剂,可抑制骨吸收,增加BMD,降低骨折风险。雷洛昔芬可增加绝经后CKD女性BMD且与较低的椎体骨折风险相关,而不受肾功能影响[24]。另有研究[24]显示,雷洛昔芬可改善长期接受血液透析的绝经后女性骨代谢。但已有或曾有静脉血栓的CKD患者禁用[25],尤其是可能合并静脉血栓的CKD患者。
2.5 Denosumab
Denosumab是针对配体(RANKL)的单克隆抗体,可阻断RANKL与其受体RANK结合,从而抑制破骨细胞活化[22],是1种强效抗吸收剂。RANK在破骨细胞前体细胞、成熟破骨细胞等细胞表面呈高表达[16]。RANKL由基质细胞、成骨细胞和骨细胞产生,是单核-巨噬细胞和破骨细胞前体分化为多核破骨细胞和激活成熟破骨细胞的关键因素[15]。RANK/RANKL相互作用,促进破骨细胞成熟。骨保护素( osteoprotegerin, OPG)是成骨特异性分泌蛋白,可阻断RANK和RANKL的相互作用[26]。RANKL/RANK/OPG信号通路在骨吸收中的重要作用,使抗RANKL抗体Denosumab得以发展。Denosumab由网状内皮系统清除,而不是由肾脏清除,因此CKD患者使用该药无限制[27]。回顾性研究[28]表明,与双磷酸盐治疗相比,Denosumab在改善腰椎和股骨颈BMD方面的效果更好。对Denosumab治疗骨质疏松症的试验表明,每6个月静脉注射1次Denosumab可改善CKD4~5期患者BMD[20]。Denosumab每6个月皮下注射一次,与特立帕肽和其他抗吸收药相比,Denosumab的给药频率较低,具有更好的持久性和依从性。此外,Denosumab可能比其他抗吸收药物更容易使用,并且在其他器官系统引发安全问题的可能性低。
CKD患者低钙血症与Denosumab诱导有关[29]。Denosumab引起的低钙血症可能是CKD患者的严重问题,所以使用Denosumab需早期、定期和密切监测血钙,同时积极补钙和使用骨化三醇或其类似物预防低钙血症。临床试验[30]表明,停用Denosumab会导致骨标志物的反弹和骨量明显减少。因此,CKD患者存在禁忌证或停用Denosumab时,需使用其他抗骨吸收药物,以避免停药后骨转换反弹和增加骨折风险[31-32]。Denosumab以 RANKL/RANK/OPG 通路为靶点,且不受肾功能影响,能有效增加BMD,降低骨折风险,使抗骨质疏松药物进入了生物靶向治疗的时代。
2.6 其他
目前,一些新兴药物相继出现,如烯溶性药物和骨硬化蛋白抑制剂。达沙替尼是1种烯溶性药物,可消除激发破骨细胞活性和抑制骨形成的衰老细胞,有望成为治疗与年龄相关的骨质疏松症[33]。但其在CKD合并骨质疏松症中的作用尚未确定。
罗莫珠单抗是针对骨硬化蛋白的人源化抗体,其靶向结合骨硬化蛋白,可增加骨合成并减少骨吸收[34]。与CKD合并骨质疏松症治疗的相关性,还需进一步研究。
3 小结
CKD合并骨质疏松症风险的日益增加,早期预防和干预对CKD患者尤为重要。尽管对目前几种骨质疏松症药物,如抑制骨吸收药物、促进骨形成药物、烯溶性药物及硬骨抑素单抗的试验数据分析表明,对于CKD合并骨质疏松的患者有积极影响,但在CKD-MBD患者中的应用仍不确定。Denosumab的全新作用机制,开启了抗骨质疏松症靶向治疗新时代。此外,抗骨质疏松症治疗期间应注意检测BMD、骨转换生化标志物及脊椎影像学检查等。目前,随着对CKD合并骨质疏松机制的深入研究,抗骨质疏松药物的靶向精准研发,为CKD-MBD的治疗提供了更多有效的选择。
引用：刘亚鑫, 郭岚, 王泽凯, 牛凯.
