低镁血症可能是由于饮食摄入不足、胃肠道损失增加、肾脏重吸收减少或镁从细胞外重新分布到细胞内空间所致。低镁血症患者通常表现出非特异性症状，例如嗜睡、肌肉痉挛或肌肉无力（图3B）。低镁血症通常与其他电解质紊乱有关，包括低钙血症、低钾血症和代谢性碱中毒。因此，低镁血症的存在可能会被忽视，尤其是因为在大多数临床情况下不会常规测量血清镁水平。只有在严重的低镁血症（血清镁水平<1.2mg/dl即0.5mmol/L）病例中，才会出现神经肌肉易激惹（手足痉挛、癫痫和震颤）、心血管异常（心律失常和血管收缩）和代谢紊乱（胰岛素抵抗和软骨钙化)等症状。研究结果强调了镁的临床重要性，即血清镁水平低与住院率和死亡率增加有关，尤其是并发低钾血症时。临床上，血浆中的镁含量不到体内的1%，因此血浆镁不是组织中总含量的可靠标记。代谢单位的受控消耗-补充研究表明，即使血清镁浓度可能正常，细胞内储存量也可能被消耗。因此，仅使用血液镁水平，而不考虑膳食镁摄入量和尿液流失，可能会低估临床上的镁缺乏症。

低镁血症患者常出现低钾血症。顽固性钾补充通常与镁缺乏有关，只有在镁缺乏恢复正常后才能得到纠正。镁缺乏会促进集合管中钾的分泌，从而加剧肾脏钾流失。细胞内镁水平降低会抑制Na+-K+-ATPase 泵活性，并增加肾脏外髓质钾（ROMK)通道的开放，导致肾脏钾流失。镁和钾之间的相互作用还涉及Na+-Cl-同向转运蛋白（NCC）的激活，从而促进钠的重吸收。镁缺乏会通过一种名为NEDD4-2的E3泛素蛋白连接酶降低 NCC的浓度，并阻止低钾血症激活NCC。持续的NCC 下调会增强低镁血症状态下的远端Na+输送，促进钾排泄和低钾血症。低钙血症也常常与低镁血症有关。镁缺乏会抑制甲状旁腺激素的释放，降低肾脏对甲状旁腺激素的敏感性。甲状旁腺激素水平降低会导致肾脏对钙的重吸收减少、尿钙增多和继发性低钙血症。由低镁血症引起的甲状旁腺功能减退症导致的低钙血症很难纠正，除非镁浓度恢复正常。

许多药物类别，如抗生素、利尿剂、生物制剂、免疫抑制剂、质子泵抑制剂（PPI)和化疗，都可能导致镁流失和低镁血症（图4）。长期使用PPI会导致约20%的患者出现镁缺乏症，并且这些影响与剂量有关，PPI会降低肠道镁的吸收，并与肠腔pH值和肠道微生物群的变化有关。PPI诱发的低镁血症的原因可能与 PPI治疗的剂量和持续时间、饮食中镁的摄入量、与其他镁流失药物的联合治疗以及肠道微生物群有关。据报道，口服菊粉可通过增加胃肠道吸收来改善 PPI诱发的低镁血症患者的血清镁水平。大多数药物引起的低镁血症都是由于肾脏镁流失造成的。钙调磷酸酶抑制剂、顺铂、表皮生长因子受体(EGFR)拮抗剂和哺乳动物雷帕霉素抑制剂会导致20%至40%的患者出现低镁血症，主要是通过降低远曲小管中的TRPM6和TRPM7 活性来实现的。

低镁血症是与慢性酒精使用障碍相关的最常见的电解质异常。其潜在机制包括营养不良者的镁摄入量减少、胃肠道流失增加以及酒精引起的肾小管损伤导致的镁尿。酒精使用障碍患者的低镁血症通常与肝功能障碍和肝病预后较差有关。低镁血症常见于2型糖尿病患者。肾脏镁流失和血液中白蛋白结合增加可能是低镁血症的原因。胰岛素激活远曲小管中的TRPM6活性。因此，胰岛素抵抗导致肾脏镁重吸收减少和镁尿增加。

异常的镁稳态也与心血管疾病有关。在心脏中，低镁血症会导致电刺激和心律失常，包括心房颤动、尖端扭转型室性心动过速和长QT综合征。在血管系统中，低镁水平与内皮功能障碍、血管收缩、血管张力增加和血管纤维化有关，这些都是高血压的典型特征。这些血管效应包括TRPM7 活性改变和血管细胞镁内流受损，在醛固酮增多症中尤为明显。

先兆子痫和子痫是妊娠期高血压疾病，其特征是滋养细胞侵袭异常、内皮功能障碍和血管炎症。在两种情况下，血清镁水平可能正常或降低。虽然先兆子痫和子痫的病因尚不清楚，但静脉注射镁治疗是有益的，可以预防或减少并发症。镁的保护作用归因于钙通道阻滞和血管舒张。然而，其他因素也与此有关，包括fms样酪氨酸激酶1和内皮糖蛋白水平降低、氧化应激减少、脑NMDA 受体抑制、促炎介质产生减少以及 TRPM6和 TRPM7下调。针对紧密连接蛋白16的自身抗体已被确定为低镁血症、低钙血症和小管间质性肾病的新病因。 

这一发现表明，自身免疫可能是低镁血症的新病因。

编码镁转运途径及其调节剂的基因中存在致病变异，已鉴定出约80%的患者患有家族性低镁血症的推定遗传原因。大多数遗传性低镁血症病因会影响远曲小管对镁的重吸收。TRPM6 和 TRPM7 亚基突变会导致HSH。此类患者的低钙血症可由甲状旁腺功能减退症解释，甲状旁腺功能减退症是由甲状旁腺细胞内镁含量低引起的，从而损害甲状旁腺的分泌。EGF和 EGFR 致病变异会导致低镁血症和肾镁流失，因为TRPM6活性降低。CNNM2致病变异会导致低镁血症、癫痫和认知缺陷。CNNM2 在远曲小管中表达并调节基底外侧镁的挤出，但其分子机制尚不清楚。

吉特曼综合征主要是一种由NCC突变引起的钠流失性疾病。然而，吉特曼综合征患者表现为低镁血症、低钾血症和代谢性碱中毒。该综合征中低镁血症的原因尚不清楚，但临床前数据表明，当NCC缺陷时发生的远曲小管萎缩可能解释了镁重吸收减少的原因。线粒体异亮氨酸和苯丙氨酸转移RNA（MT-TI和 MT-TF）的致病变异与吉特曼综合征样表型和低镁血症有关。这些突变与线粒体电子传递链复合物4活性降低有关。因此，细胞 ATP生成受损可能会降低基底侧Na+-K+-ATPase活性并抑制NCC。NCC 活性受其细胞内 N端结构域磷酸化的调节。一种称为钾开关的机制可能解释了低细胞外钾如何导致基底膜超极化和NCC 激活。编码基底侧钾通道（KCNJ10和KCNJ16)、氯离子通道（CLCNKB和BSND)和Na+-K+-ATPase 复合物(ATP1A1和FXYD2）的钾开关基因突变会导致类似于吉特曼综合征的表型，包括低镁血症。突变型HNF1B患者易患肾畸形、肾囊肿和青少年成年型糖尿病(MODY5)。CLDN16 和CLDN19的突变可导致家族性低镁血症、高钙尿症和肾钙质沉着症，它们编码紧密连接蛋白 claudin 16和claudin 19。claudin 16和19形成阳离子选择性孔，允许髓袢升支粗段中的钙和镁进行细胞旁路重吸收。临床上，携带 CLDN19 致病变异的患者与携带CLDN16变异的患者可通过眼部缺陷进行区分。亨利环粗升支中细胞旁二价阳离子转运的主要调节剂是 PTH和钙敏感受体。RAS相关 GTP 结合 D(RRAGD)的致病变异已被确定为肾小管病表型的原因，该表型让人联想到与扩张型心肌病相结合的家族性低镁血症、高钙尿症和肾钙质沉着症（FHHNC)表型。

测量血清总镁是临床上确定镁状态的标准方法。它可快速评估镁状态的短期变化，但可能低估体内镁的总量。内源性因素（低白蛋白血症）和外源性因素（溶血样本和样品管抗凝剂[例如EDTA]）会影响镁测量，在解释血液结果时需要考虑这些因素。血清离子化镁也可以测量，但其临床用途尚不清楚。诊断出低镁血症时，病因通常可以从患者的病史中看出。但是，如果没有明确的潜在病因，则必须使用特定的诊断方法（例如24小时镁排泄、镁排泄分数和镁负荷试验）来区分肾脏和胃肠道镁流失。

镁替代品  镁补充的可行性是治疗低镁血症的基础。然而，目前尚无明确的低镁血症治疗指南；因此，治疗方法在很大程度上取决于临床表现的存在和严重程度。轻度低镁血症可通过口服补充剂治疗。市面上有许多镁制剂，它们的吸收率各不相同。最有效吸收的形式是有机盐（柠檬酸镁、天冬氨酸镁、甘氨酸镁、葡萄糖酸镁和乳酸镁），而不是无机盐（氯化镁、碳酸盐和氧化镁）。然而，口服镁补充剂的常见副作用是腹泻，这对口服替代疗法提出了挑战。在耐药病例中，可能需要辅助药物治疗。在肾功能正常的患者中，使用阿米洛利或氨苯蝶啶对上皮钠通道进行药理抑制可增加血清镁水平。其他潜在策略包括钠-葡萄糖共转运蛋白 2型抑制剂， 这会增加血清镁水平，尤其是在糖尿病患者中。这些影响背后的机制尚不清楚，但肾小球滤过率降低和肾小管重吸收增加可能很重要。肠外治疗适用于口服治疗无效的低镁血症患者，例如患有短肠综合征、手足搐期症或癫痫发作的患者，以及血流动力学不稳定、心律失常或相关低钾血症和低钙血症的患者。PPI诱导的低镁血症对口服菊粉有良好反应，其机制可能涉及肠道微生物群的改变。

尽管镁与多种疾病有关，但只有少数疾病镁是首选治疗剂。这些疾病包括尖端扭转型室性心动过速、急性哮喘发作和先兆子痫或子痫（临床案例见补充附录）。对β受体阻滞剂有抵抗力的尖端扭转型室性心动过速患者应使用镁治疗。对于对强化初始治疗反应不佳的严重哮喘发作和危及生命的哮喘患者，临床指南建议静脉注射硫酸镁。雾化硫酸镁与吸入性β2受体激动剂和异丙托溴铵一起服用可能对肺功能有额外的益处，并可能减少或缩短住院时间。镁对哮喘的有益作用可能涉及阻断支气管平滑肌中的钙通道，从而导致支气管扩张。根据国际临床关于妊娠期高血压治疗的指南，患有子痫的女性应接受硫酸镁治疗以预防癫痫发作。患有先兆子痫且伴有蛋白尿和严重高血压或伴有神经系统体征和症状的高血压的女性应接受硫酸镁治疗以预防子痫。尽管这些疾病对硫酸镁有反应，但镁介导临床益处的具体机制尚不清楚。

原文出处：Rhian M Touyz;Jeroen H F de Baaij;Joost G J Hoenderop.Magnesium Disorders .N Engl J Med. 2024 Jun 6;390(21):1998-2009.