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风湿免疫病是一组主要影响关节、骨骼、肌肉和结缔组织的疾病。多种风湿免疫病的发病机制与B细胞异常活化相关。当免疫耐受被打破时，具有自身免疫反应的B细胞及其产生的自身抗体参与炎症反应，最终导致组织损伤 ^[ 1 ]。利妥昔单抗（ritux-imab，RTX）是一种人鼠嵌合的IgG1型单克隆抗体，其靶点为表达于B细胞表面的CD20 ^[ 2 ]。RTX通过其Fab部分与CD20发生特异性结合，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP）、补体介导的细胞毒作用（CDC）和细胞凋亡等途径耗竭B细胞 ^[ 3 ]。1997年，美国食品和药物管理局（FDA）批准RTX治疗非霍奇金淋巴瘤，之后RTX在风湿免疫病治疗中也得到广泛应用。大量研究表明RTX可有效治疗风湿免疫病。在风湿免疫病领域，国外已批准RTX用于抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）、类风湿关节炎（RA）、系统性硬化病（SSc）、狼疮肾炎（LN）等多种风湿免疫病的治疗。国家药品监督管理局（NMPA）也于2022年批准国产RTX用于成人RA的治疗。目前，多种风湿免疫病的共识指南均提到RTX的应用，但我国尚缺乏专门针对RTX用于风湿免疫病的专家共识。为规范RTX在该领域的应用，中国初级卫生保健基金会风湿免疫学分会组织专家进行本共识制定。本共识旨在为风湿免疫病治疗中应用RTX的临床医生提供实证依据，以便他们在诊疗过程中作出更加精确且符合个体化需求的决策。主要目标受众为风湿免疫学领域的医疗专业人士，包括但不限于风湿病专家、初级保健医生、护士和药师。

1　共识形成过程

本共识由中国初级卫生保健基金会风湿免疫学分会干燥综合征（SS）和IgG4相关性疾病（IgG4-RD）专委会、系统性红斑狼疮（SLE）专委会牵头，邀请来自全国21个省（市、自治区）共52位风湿免疫科专家组成共识工作组。共识工作组设定共识执笔专家组、共识证据组和评定专家组。共识执笔专家进行共识的撰写，共识证据组进行共识证据的收集和整理，评定专家组参与问卷的投票。临床问题的遴选在执笔专家组和证据专家组查阅国内外利妥昔单抗治疗相关指南、管理推荐、共识和诊疗规范的基础上，结合国内临床实践、广泛专家征询，确定了目前临床常用的疾病种类，制定了临床问题。所有成员均填写了利益声明表，不存在与本共识制订有关的利益冲突。

共识工作组对RTX相关文献进行检索，检索数据库包括PubMed、EMBASE、Cochrane图书馆数据库、万方和中国知网数据库，检索时间从数据库建立到2023年8月，检索关键词包括：RA、AAV、SLE、SSc、LN、SS、抗磷脂综合征（APS）、特发性炎性肌病、IgG4-RD、RTX等。检索文献类型包括临床试验、真实世界研究、荟萃分析、综述、指南共识、病例等。2位执笔专家及10位证据组专家根据检索结果整理汇总循证证据，并结合国内临床实践和专家意见，拟定RTX在9种风湿病中的应用共识意见以及RTX应用的方法和注意问题的推荐意见草案。随后通过三轮会议讨论及修改，并根据2001年牛津循证医学中心推荐强度和证据等级分类标准确定证据级别（ 表1 ），形成12条共识推荐意见。推荐意见以问卷的形式由每位专家分别进行投票：同意、不同意、不确定，计算每条推荐意见的同意百分比（≥80%达成共识同意度），最终形成以下12条共识。

1　RA

推荐意见1：对传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）或肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）疗效不佳的中重度活动性RA患者，可考虑使用RTX（推荐强度A，证据等级1a，同意度95.83%）

【共识循证】：对csDMARDs无法达到治疗目标，存在预后不良因素的RA患者，可以考虑加用RTX。多项随机对照试验（RCT）结果证明RTX可有效治疗csDMARDs应答不全的RA患者。一项中国的3期RCT（HLX01-RA03） ^[ 4 ]，纳入275例对甲氨蝶呤应答不完全（MTX-IR）的中重度活动性RA患者。结果显示，第24周时RTX组获得ACR20缓解的患者比例显著高于安慰剂组（60.7%和35.9%， P<0.001）。SERENE研究 ^[ 5 ]是一项全球多中心的3期RCT，纳入511例未经生物制剂治疗的RA患者，与安慰剂组比较，24周时RTX组的ACR20缓解率显著更高（50.6%和23.3%， P<0.001）。另一项纳入378例MTX-IR的RA患者的3期RCT（MIRROR研究）结果显示，RA患者接受RTX 1 000 mg两剂次方案后，在24周时重复给药1 000 mg两剂次方案治疗至48周的ACR20缓解率和EULAR应答率分别为72%和89% ^[ 6 ]。

RTX可用于治疗TNFi疗效不佳的中重度活动性RA患者。2022年3月NMPA已批准RTX联合甲氨蝶呤用于对一种或多种TNFi反应不足的中重度活动性成人RA患者。一项系统分析 ^[ 7 ]纳入8项临床研究共2 720例RA患者，证明RTX联合MTX在改善RA症状和预防疾病进展方面明显优于单用MTX。在52周时，与MTX单药比较，RTX+MTX组获得临床缓解（疾病活动指数DAS28<2.6）的 RR值（95% CI）=2.4 （1.7，3.5）；24周时RTX+MTX组70%的患者无放射学进展，对照组为59%。REFLEX研究 ^[ 8 ]是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，探索RTX联合MTX治疗对一种或多种TNFi应答不佳RA患者的长期疗效，共纳入520例受试者，结果显示，24周RTX组获得ACR20应答的患者比例显著高于安慰剂组（51%和18%， P<0.001）；患者关节肿胀、压痛、患者及医生总体病情评估、CRP、红细胞沉降率（ESR），以及疲劳、功能和生活质量方面均显著改善。另一项全球的真实世界研究（SWITCH-RA） ^[ 9 ]，比较了TNFi治疗失败的RA患者换用RTX或另一种TNFi的有效性，共有728例患者（RTX 405例、TNFi 323例），主要终点为6个月时DAS28-TJC28-ESR（只评估SJC-28，TJC-28、ESR）的平均变化。结果显示在6个月RTX组患者DAS28-3-ESR的变化平均值显著高于TNFi组患者。2组的不良事件总发生率相似。

RTX对于血清学阳性的RA患者疗效更佳。一项荟萃分析 ^[ 10 ]纳入4项2期或3期临床试验，共2 177例患者，总体效应模型证据表明血清学阳性患者对RTX的治疗获益更高。另一项纳入2 019例接受RTX治疗的RA患者[其中85.6% RF（+）、76.8%抗CCP抗体（+）]的大型观察性队列研究结果显示，RF（+）或抗CCP抗体（+）患者6个月的平均DAS28较阴性患者改善更多[RF（+）1.9和RF（-）1.6；抗CCP抗体（+）2.0和抗CCP抗体（-）1.4；RF（+）、抗CCP抗体（+）2.1和RF（-）、抗CCP抗体（-）1.1 ^[ 11 ]。SWITCH-RA研究也证明，在血清学阳性患者中RTX组DAS28-3-ESR改善显著高于TNFi组（-1.6和-1.2） ^[ 9 ]。

一项回顾性研究 ^[ 12 ]中56例RA合并间质性肺病（RA-ILD）患者接受RTX治疗6~12个月，患者用力肺活量（FVC）和一氧化碳弥散量（DLCO）均得到改善，中位差异分别为（+4.2%）和（+3.7%）。另一项单中心研究 ^[ 13 ]比较了RA-ILD患者（14例）接受RTX与常规治疗（14例）的获益，结果显示RA-ILD患者接受RTX治疗后随访1年，FVC、1 s秒用力呼气容积（FEV ₁）、肺总量（TLC）等指标较基线有所改善，而接受常规治疗的患者上述指标均显著下降。一项纳入68例RA-ILD的纵向观察性研究结果显示，与接受TNFi/常规治疗的患者相比，接受RTX治疗者肺功能恶化风险较低[HR值（95% CI）=0.51（0.31，0.85）]^[ 14 ]。另一项前瞻性研究结果显示：与TNFi相比，RA-ILD患者接受RTX治疗的死亡率更低，94.8/1000人年和53.0/1 000人年[HR值（95% CI）=0.53（0.26，1.10）]^[ 15 ]。2019年英国风湿病学会（BSR）关于炎症性关节炎的生物DMARDs安全指南中也提出RTX可作为RA-ILD患者的一线生物制剂 ^[ 16 ]。

ACR提出，对于既往患有淋巴增殖性疾病的中重度活动性RA患者，有条件推荐RTX优于其他DMARDs，因为RTX不会增加淋巴增殖性疾病复发或恶化的风险 ^[ 17 ]。系统分析结果显示，与接受csD-MARDs或TNFi患者比较，在RTX治疗的RA患者中，一般或特定类型肿瘤发生风险无增加[HR值（95% CI）=0.87（0.74，1.03）]^[ 18 ]。一项英国研究 ^[ 19 ]纳入425例既往恶性肿瘤的RA患者，结果显示接受TNFi、RTX和csDMARDs治疗的患者恶性肿瘤发生率分别为33.3/1 000人年、24.7/1 000人年、53.8/1 000人年；与csDMARDs对比，年龄和性别调整后的 HR值（95% CI）在TNFi和RTX中分别为0.55 （0.35，0.86）和0.43 （0.10，1.80） 。

2　SLE

推荐意见2：RTX可用于治疗难治性重要器官损伤或不能耐受传统免疫抑制剂的SLE患者（推荐强度B，证据等级2a，同意度100%）

【共识循证】：越来越多的队列研究、病例对照研究表明，RTX可用于治疗SLE，尤其是既往传统免疫抑制剂治疗失败的患者。EULAR发布的《系统性红斑狼疮诊治指南（2023）》指出，RTX可用于治疗难治性（尤其是严重的自身免疫性血小板减少）的患者 ^[ 20 ]。此外，在传统一线免疫抑制剂[特别是环磷酰胺（CTX）]治疗失败或复发的LN患者可考虑应用RTX ^[ 20 ]。2019年EULAR和欧洲肾脏、透析与移植协会关于LN的管理建议提出，对于活动性传统治疗无反应或难治性LN，可给予RTX ^[ 21 ]。EXPLORER研究 ^[ 22 ]共纳入257例非肾脏受累的活动性SLE患者，在免疫抑制剂治疗的基础上，分别在第1、15、168天及第182天给予RTX 1.0 g或安慰剂静脉输注。虽然在第52周时未达到预设的研究终点 ^[ 23 ]，但亚组分析RTX在非裔西班牙裔中的疗效优于安慰剂。

RTX治疗SLE神经系统受累：Papachristos等 ^[ 24 ]系统性回顾了RTX治疗神经精神狼疮的12个研究，结果表明，经RTX治疗后有效率高达73%~100%，部分患者头颅核磁共振影像亦有改善。

RTX治疗SLE血液系统受累：一项多中心回顾性队列研究，纳入71例SLE相关免疫性血细胞减少患者。RTX初始治疗的有效率为86%，在经过中位时间为26.4个月的随访后，39.3%复发。18例再接受RTX治疗，16例获得完全或部分缓解 ^[ 25 ]。另一项荟萃分析纳入5项研究共463例SLE免疫性血小板减少的患者。在经中位随访时间为6个月后，RTX组和安慰剂组分别有46.8%和32.5%的患者获得完全缓解，2组感染发生率差异无统计学意义 ^[ 26 ]。

RTX治疗SLE肾脏受累：LUNAR研究是迄今为止最大的RTX治疗LN的随机对照研究，纳入144例LN患者，在糖皮质激素和吗替麦考酚酯（MMF）治疗的基础上，随机分为RTX组和安慰剂组。RTX组患者分别在第1、15、168天和第182天给予RTX 1.0 g，主要研究终点为52周时肾脏治疗反应。由于基础治疗较强等原因，结果未达到研究终点。总的反应率（完全缓解和部分缓解）在安慰剂组45.8%，RTX组56.9%，2组差异无统计学意义 ^[ 27 ]。然而，事后分析表明，RTX治疗后B细胞完全耗竭与78周时LN完全缓解的概率更高有关 ^[ 28 ]。一项荟萃分析比较了RTX、他克莫司（TAC）、MMF和CTX作为LN诱导缓解方案的疗效和安全性，共纳入19项研究，其中3项应用RTX ^{[ 29 , 30 , 31 ]}。结果显示，4种药物的部分缓解率差异无统计学意义，而完全缓解在RTX组明显高于MMF[OR值（95% CI）=2.60 （1.00，7.10）]，似乎比CTX更有效[OR值（95% CI）=4.20（1.70，14.00）。完全缓解和总缓解率的曲线下最大面积在RTX最高。因此，RTX对LN诱导缓解有效 ^[ 32 ]。

RTX治疗SLE皮肤受累：一项荟萃分析提示了RTX治疗SLE皮肤受累的完全或部分有效率在33%~71% ^[ 33 ]。另一项单中心回顾性队列研究提示，经RTX治疗6个月和12个月时，急性、亚急性和慢性皮肤型红斑狼疮的完全缓解率分别为78%、83%、84%（6个月），部分缓解率分别为67%、50%、63%（12个月） ^[ 34 ]。

3　原发性干燥综合征（pSS）

推荐意见3：RTX可用于传统免疫抑制剂疗效不佳的严重的、难治性系统损害的pSS患者（推荐强度B，证据等级2b，同意度100%）

【共识循证】：RTX治疗pSS的研究主要集中于严重的、难治性系统损害的患者。EULAR和BSR指南推荐RTX可用于传统免疫抑制剂疗效不佳的难治性系统损害的pSS患者，包括难治性血细胞减少（尤其血小板减少）、间质性肺疾病（ILD）、肾脏受累、中枢/周围神经受累、淋巴瘤、皮肤血管炎、严重的关节炎及腺体受累等 ^{[ 35 , 36 ]}。虽然ACR推荐RTX可考虑用于传统方法疗效不佳的干燥性角结膜炎或残留唾液分泌功能的难治性口干患者 ^[ 37 ]，EULAR仍不推荐RTX应用于单纯口干或眼干患者 ^[ 35 ]。法国AIR ^[ 38 ]共纳入78例使用RTX的pSS患者，其中67例采用1 000 mg RTX两剂次方案，11例患者采用375 mg/m ²四剂次方案，中位随访时间为34.9个月。结果显示，60%患者对RTX治疗应答[EULAR干燥综合征指数（ESSDAI）中位数由11.0降至7.5]，合并不同系统受累的RTX治疗应答率分别为关节炎（63%）、中枢神经系统（33%）、周围神经（50%）、肺部（78%）、血管炎（62.5%）、肾脏（83.3%）、血液系统（100%）及腮腺肿大（50%），且糖皮质激素中位使用剂量明显减少（由17.6 mg/d降至10.8 mg/d）。Meijer等 ^[ 39 ]进行了一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入30例pSS患者，结果RTX组在第5周及第12周刺激的唾液流率显著提高，腮腺组织中淋巴细胞浸润显著减少，且B细胞、生发中心和淋巴上皮样改变亦更少见 ^[ 40 ]。

然而，两项评估RTX对pSS疗效的大样本RCT研究（TEARS研究和TRACTISS研究）却均未能达到主要终点。法国TEARS研究 ^[ 41 ]纳入120例pSS患者，主要终点指标为第24周4项指标（疾病整体活动度、疼痛、疲劳和干燥）中任意2项的视觉模拟评分（VAS）下降至少30 mm。该研究未达到主要终点，但RTX组达到主要终点患者占比显著高于安慰剂组（22.4%和9.1%）。英国TRACTISS研究 ^[ 42 ]纳入133例pSS患者，主要终点指标为第48周疲劳或口干VAS评分改善30%。结果显示，安慰剂组和RTX组主要终点达标率差异无统计学意义，而RTX组第36周及第48周时非刺激涎液流率显著高于安慰剂组，ESSDAI评分低于安慰剂组，且涎液腺超声显著改善 ^[ 43 ]。

RTX治疗pSS患者疗效欠佳可能与B细胞耗竭导致BAFF水平上调继而引起自身反应性B细胞再活化相关。因此，Mariette等 ^[ 44 ]开展了一项随机、双盲2期临床研究，探讨RTX联合贝利尤单抗治疗pSS的疗效。86例活动期pSS患者，分为安慰剂组、贝利尤单药组、RTX单药组、贝利尤单抗+RTX序贯治疗组。结果显示，与单药治疗相比，序贯治疗可更有效清除患者涎液腺中的CD20 ⁺ B细胞，且更显著、更持久地清除外周血CD19 ⁺ B细胞，ESSDAI评分亦显著降低；同时，序贯治疗的安全性数据与单药治疗相似。

综上，虽然2项大型RCT研究未达到主要终点，但多项观察性、回顾性临床研究提示RTX在pSS治疗中的有效性 ^{[ 38 , 45 , 46 , 47 ]}，尤其合并严重系统受累患者。另外，贝利尤单抗联合RTX方案有望成为难治性pSS治疗的新策略。

4　APS

推荐意见4：RTX可用于难治性APS患者，尤其是灾难性APS（CAPS）或合并重度血小板减少的患者（推荐强度B~C，证据等级3b~4，同意度100%）

【共识循证】：RTX治疗原发性APS：研究表明，RTX可用于难治性原发性APS患者，尤其是CAPS与合并严重血小板减少患者，可与抗凝、糖皮质激素、血浆置换或IVIG等联合使用。一项来自中国的前瞻性真实世界研究 ^[ 48 ]纳入22例血栓性APS患者，接受RTX作为诱导治疗，随访6个月，应答率为84.2%，其中8例（42.1%）完全应答。抗心磷脂抗体滴度和ESR水平均显著下降。此外，一项以色列的多中心回顾性研究 ^[ 49 ]，40例接受RTX治疗的难治性（主要为复发性血栓）APS患者，32例（80%）获得良好应答，其中22例（55%）完全缓解并维持12个月。

一项回顾性研究 ^[ 50 ]分析了20例接受RTX治疗的CAPS患者，其中8例（40%）患者RTX作为一线治疗，联合其他治疗方案。结果显示，15例（75%）缓解，8例抗磷脂抗体（aPL）阳性的患者中4例转阴。

RTX治疗继发性APS：意大利一项前瞻性研究 ^[ 51 ]报道了7例SLE-APS患者，接受RTX 1 000 mg/2周两剂次诱导剂量+RTX 500 mg每6月1次维持治疗（3例应用3次，3例应用2次，1例应用1次），中位随访36个月。6例患者达临床缓解（无血栓事件）；SLE病情活动指数评分下降。一项来自中国的单中心 ^[ 52 ]研究，6例SLE-APS患者接受RTX治疗，随访（39.3±20.9）个月未观察到血栓事件复发，同时SLEDAI-2000评分从（9.7±5.5）下降至（5.3±2.2）。

此外，合并严重血小板减少的APS患者也可从RTX获益。一项回顾性研究，6例严重血小板减少（PLT<50×10 ⁹/L）的患者，83.3%完全缓解，中位无复发时间为43个月 ^[ 53 ]。

5　特发性炎性肌病（IIM）

推荐意见5：RTX可用于治疗难治性IIM的肌肉和肺间质病变（推荐强度B，证据等级2b，同意度91.67%）

【共识循证】：目前，治疗IIM的高质量RCT临床研究较少，大部分来自小样本开放标签或个案报告。数据显示RTX对于难治性IIM的皮肤、肌肉和肺部病变具有一定疗效。结果仍有待于大样本和多中心研究验证。

RTX治疗IIM相关肌病：一项基于注册的难治性IIM队列研究，纳入42例IIM患者，其中28例接受1 000 mg两剂次方案，14例接受500 mg×2次的RTX治疗。与基线相比，接受RTX治疗组在6个月和12个月手动肌肉测试（MMT-8）评分、医师整体评分、患者整体评分、糖皮质激素平均剂量均有改善（ P<0.01），总体改善分数分别为（44.5±16）和（48.7±19.2）。其中3例发生严重下呼吸道感染 ^[ 54 ]。Oddis等 ^[ 55 ]在200例难治性的IIM患者中开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性研究（RIM）。患者被随机分配到"早期治疗组"（第0周和第1周应用RTX，第8周和第9周应用安慰剂）和"晚期治疗组"（第0周和第1周应用安慰剂，第8周和第9周应用RTX），主要终点是比较达到肌炎改善（DOI）的时间，次要终点是肌肉力量改善≥20%的时间，以及第8周2组达到DOI的比例。结果显示2组的主要终点和次要终点无区别，其中161例（83%）达到了国际肌炎评估和临床研究组初步定义的DOI 。事后分析表明，抗合成酶抗体（特别是抗Jo-1抗体）、抗Mi-2抗体、幼年型皮肌炎及低疾病活动度均对RTX的临床反应更好 ^[ 56 ]。进一步的研究发现，抗合成酶抗体或抗Mi-2抗体阳性，肌炎相关抗体阴性，和较高的干扰素趋化因子水平，能预测RTX治疗肌炎的疗效 ^[ 57 ]。另一项小样本的单中心研究也报道了抗Jo-1抗体阳性和RTX对肌炎的疗效相关 ^[ 58 ]。一项系统综述和Meta分析中的亚组分析发现，对难治性IIM、皮肌炎（DM）和多发性肌炎（PM）的总体有效率分别为62%、68%和62%，对肌肉和皮肤的总体有效率分别为59%和81% ^[ 59 ]。

RTX治疗IIM-ILD：一项纳入7例抗合成酶抗体综合征相关ILD（ASS-ILD）的 ^[ 60 ]回顾性研究，证实了RTX（第1天及第15天分别输注1 g，随访6个月至1年）可改善患者呼吸道症状、肺功能及肺部影像学改变。一项多中心回顾性研究 ^[ 61 ]分析了25例ASS-ILD患者，其中有21例难治性ILD使用RTX，观察时间为1年，88%患者CT评分和肺功能稳定，79%患者CT评分和肺功能有改善，FVC%从（56±13）%上升至（64±13）%，DLCO%在第1年有轻度下降，但是第3年，DLCO%从（42±17）%上升至（70±20）%。Andersso等 ^[ 62 ]在一项ASS-ILD的长期队列中观察到34例患者接受过RTX治疗，其中24例为重症ILD。结果显示，经RTX治疗后，FVC、FEV ₁及DLCO的预计值百分比分别增加24%、22%和17%。后期随访中，7例死亡患者中6例死于感染。病程小于12个月和/或急性发作的患者使用RTX后有更佳表现。另一项纳入12例ASS-ILD的多中心、开放标签2期临床试验显示，在完成试验观察的10例患者中，接受RTX治疗（第1天、第15天及第6个月输注1 g）后，在第12个月时5例（50%）患者肺功能改善，4例（40%）肺功能稳定，1例（10%）恶化 ^[ 63 ]。Mao等 ^[ 64 ]回顾性纳入40例抗黑色素分化相关基因5（MDA5）抗体阳性的皮肌炎患者，分为3组，分别为未用CTX/RTX组（10例），单纯CTX组（19例），RTX伴或不伴CTX组（11例），RTX为在IIM治疗的基础上加用100 mg，至少1次。结果显示，治疗3个月后RTX伴或不伴CTX组生存率较其他2组高，但差异无统计学意义，RTX作为"附加（add-on）治疗"有降低死亡率的趋势。此外还有一些回顾性研究和系统评价证明了RTX可以稳定或改善IIM-ILD的肺功能 ^{[ 65 , 66 , 67 ]}。以上结果提示，RTX是IIM-ILD的一个潜在治疗选择，对复发、难治或进展的IIM-ILD患者可考虑使用，但应警惕感染风险。

6　系统性硬化病（SSc）

推荐意见6：RTX可用于治疗SSc患者，改善皮肤硬化（尤其是弥漫皮肤型SSc）（推荐强度A，证据等级1b）；延缓FVC%的下降（推荐强度B，证据等级2b）（同意度91.67%）

【共识循证】：目前已有多项RTX治疗SSc的研究，主要集中在皮肤硬化和ILD的治疗。

日本一项多中心随机双盲安慰剂对照研究 ^[ 68 ]，56例SSc患者接受RTX或安慰剂治疗。24周时RTX组改良的Rodnan皮肤评分（mRSS）较基线的变化较安慰剂组更显著（-6.3和2.14， P<0.001）。一项开放标签随机对照研究 ^[ 69 ]，纳入60例早期弥漫皮肤型SSc合并ILD（dcSSc-ILD）患者，随机分配RTX和静脉CTX治疗。6个月时RTX组mRSS从21.77（9.86）下降到12.1（10.14），CTX组从23.83（9.28）下降到18.33（7.69）（ P=0.001）。此外，还有一些队列研究也证实RTX的疗效。一项针对早期dcSSc患者（8例）的开放标签研究 ^[ 70 ]也显示RTX治疗24周时后mRSS显著改善，且12周时皮肤活检中真皮透明胶原蛋白含量和纤维母细胞数目显著减少。一项EULAR硬皮病试验研究组（EUSTAR）多中心参与事后巢氏病例对照观察研究显示 ^[ 71 ]，严重dcSSc患者（25例）中RTX治疗组较对照组mRSS改变更大[（24.0±5.2）%和（7.7±4.3）%， P=0.03]。EUSTAR前瞻性观察研究显示 ^[ 72 ]，与9 575例相匹配的患者相比，RTX治疗者（254例）更可能出现皮肤纤维化改善[（22.7 /100人年和14.03/100人年）， OR值（95% CI）=2.79 （1.47，5.32）， P=0.002]，治疗组更易减停激素。此外，也有一项纳入14项研究，597例患者的系统回顾和荟萃分析 ^[ 73 ]显示应用RTX后mRSS可长期改善（Δ ^mRSS：6个月时为7.00，12个月时为9.70，24个月时为10.93）。

但也有研究并未发现RTX能改善SSc患者的皮肤硬化。一项单中心随机双盲安慰剂对照研究RTX治疗早期SSc患者（16例） ^[ 74 ]，24个月时2组之间皮肤评分差异无统计学意义。

RTX治疗SSc-ILD：一项针对14例dcSSc-ILD的单中心开放标签原理论证随机对照研究显示 ^[ 75 ]，RTX组1年时FVC%较基线显著增加[（68.13±19.69）%和（75.63±19.73）%， P=0.001 8]，而对照组无改变。1年时RTX组FVC%改善的中位率是10.25%，而对照组FVC%恶化的中位率为5.04%（ P=0.002）。RTX组1年时DLCO%较基线显著增加[（52.25±20.71）%和（62.00±23.21）%， P=0.017]，DLCO%改善的中位率是19.46%，而对照组DLCO%恶化的中位率为7.5%（ P=0.023）。一项针对60例早期dcSSc-ILD的开放标签随机对照研究 ^[ 69 ]显示，6个月时RTX组FVC%[（ ± s）]较基线改善，从（61.3 ±11.28）%改善到（67.52 ±13.59）%，而CTX组从（59.25 ±12.96）%下降到（58.06 ±11.23）%（ P=0.003）。一项EUSTAR多中心参与的事后巢氏病例对照观察研究 ^[ 71 ]显示，与对照组相比，6个月时RTX组可以显著阻止SSc-ILD患者FVC%的下降[n=9；（0.4±4.4）%和（7.7±3.6）%， P=0.02]。一项多中心开放标签比较研究 ^[ 76 ]对比了SSc-ILD患者使用RTX（33例）或传统治疗（18例）的疗效。2年时，RTX组FVC%从（80.6±21.21）%升至（86.90±20.56）%（ P=0.041），而传统治疗组无明显变化。2组间比较RTX组较传统治疗组FVC%显著获益（ P=0.013）。除此之外，还有几项系统评价也评估了RTX在SSc-ILD中的疗效及安全性。一项纳入14项RTX治疗SSc的系统回顾和荟萃分析（597例） ^[ 73 ]显示，使用RTX治疗后FVC%和DLCO%均稳定。最新一项关于RTX治疗SSc-ILD的系统回顾和荟萃分析共纳入20项研究（575例患者），其中2项RCT、6项前瞻性研究、5项回顾性研究、7项会议摘要。结果显示，6个月和12个月时，RTX均可显著改善患者的FVC%和DL-CO% ^[ 77 ]。但也有研究并未发现RTX优于安慰剂 ^[ 74 ]。

RTX治疗SSc合并肺动脉高压（PAH）：多中心双盲随机安慰剂对照的2期概念验证研究 ^[ 78 ]，纳入57例SSc-PAH患者。24周时，调整的6 min步行距离（6MWD）改变在治疗组高于安慰剂组，虽未达到统计学差异，但使用48周资料分析发现，24周估计的6MWD改变是（25.5±8.8）m，显著优于安慰剂组[（0.4±7.4）m， P=0.03]。

7　AAV

推荐意见7：RTX可用于新发或复发的肉芽肿性多血管炎/显微镜下多血管炎（GPA/MPA)和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）（严重器官受累）的诱导缓解（推荐强度：GPA/MPA为A，EGPA为B，证据等级：GPA/MPA为1a，EGPA为3a），亦可作为AAV的维持缓解方案之一（推荐强度：GPA/MPA为A，EGPA为B，证据等级：GPA/MPA为1a，EGPA为3a）（同意度100%）。

【共识循证】：研究显示，RTX在诱导AAV缓解方面不劣于CTX，与硫唑嘌呤（AZA）相比在维持缓解方面更具优势。RTX既可用于诱导缓解治疗，亦可用于维持缓解治疗，对复发或难治的患者也有效。2011年RTX被批准用于AAV，并获得了国内外主流指南的一线治疗推荐。

RTX用于AAV诱导缓解的治疗：2021年ACR指南推荐活动性严重的AAV，如肺泡出血、肾小球肾炎、中枢神经系统血管炎、多发性单神经炎、心脏受累、肠系膜缺血、肢体/手指缺血等患者诱导缓解期优先考虑使用RTX ^[ 79 ]。2022年EULAR指南新增推荐RTX用于疾病未危及器官或生命的GPA/MPA患者的诱导缓解治疗 ^[ 80 ]。Stone等 ^[ 81 ]在197例GPA和MPA患者中进行了一项多中心、随机、双盲、非劣效性试验（RAVE），分为RTX组和CTX组。结果显示，RTX组和CTX组分别有63例（64%）和52例（53%）达到主要终点，获得非劣效性。对于严重肾脏疾病或肺泡出血的患者2组疗效相似。此外，一项4期、多中心、开放标签、随机、非劣效性试验 ^[ 82 ]，共140例初治AAV，在诱导疾病缓解方面，低剂量糖皮质激素加RTX方案不劣于高剂量糖皮质激素加RTX。

RTX用于AAV维持缓解的治疗：Guillevin等 ^[ 83 ]研究了115例经CTX诱导完全缓解的AAV患者，随机分配至RTX和AZA维持治疗，主要终点为28个月的复发率。结果显示，RTX组的严重复发率（5%）显著低于AZA组（29%）（ P=0.002）。Specks等 ^[ 84 ]进行一项多中心随机双盲非劣效性试验，纳入197例严重的AAV患者，分别使用RTX诱导+维持治疗和CTX诱导+AZA维持治疗，观察治疗6个月疾病完全缓解和18个月后疾病维持缓解的情况。结果显示RTX组在6个月和18个月内完全缓解率为64%和39%，CTX-AZA组分别为53%和39%，达到非劣效标准（非劣效界限为20%）。多项观察性研究进一步证明RTX在新发、复发和难治性AAV患者中维持缓解的安全性和有效性 ^{[ 85 , 86 , 87 ]}。这些研究反映了当前的实践模式，在RTX成功诱导缓解后，可使用RTX进行维持缓解。

RTX用于复发AAV的治疗：2022年EULAR指南推荐RTX作为GPA/MPA复发性疾病患者的首选方案 ^[ 80 ]。RITAZARM试验 ^[ 88 ]表明，在复发的AAV患者中，由RTX联合糖皮质激素治疗，重新诱导疾病缓解的疗效显著，4个月时的诱导缓解率达90%；获得缓解的患者随机接受RTX或AZA维持，结果显示：RTX在预防复发方面优于AZA[HR值（95% CI）=0.41（0.27，0.61）， P<0.001]。RAVE试验 ^[ 81 ]同样显示，在复发患者的诱导缓解方面，基于RTX的方案比基于CTX的方案更有效，RTX组和对照组分别有67%和42%达到了终点（ P=0.01）。

8　IgG4-RD

推荐意见8：RTX可用于重要器官受累的IgG4-RD的诱导缓解，亦可作为疾病的维持缓解，主要推荐应用于难治性、复发或对糖皮质激素不能耐受的患者（推荐强度B，证据等级2b~2c，同意度95.83%）

【共识循证】：RTX已被证明在初治的IgG4-RD患者中有较好的疗效，可改善临床症状、血清学指标和影像学。RTX亦可用于传统治疗失败，激素减量过程中复发以及存在激素抵抗或不耐受的IgG4-RD患者。2021年《IgG4相关性疾病诊治中国专家共识》指出，对于难治性或复发性IgG4-RD患者可选用RTX等生物制剂 ^{[ 8 , 9 ]}。

RTX在IgG4-RD诱导缓解期的治疗：RTX治疗活动性IgG4-RD患者可以缓解临床症状，降低血清IgG4水平和改善影像学表现。Carruthers等 ^[ 90 ]开展的首个前瞻性、开放标签临床研究，30例初治IgG4-RD患者给予RTX，其中26例单独使用RTX，4例联合泼尼松作为桥接治疗。在随访过程中，29例患者获得治疗应答，23例达到主要研究终点，6个月时14例患者达到完全缓解。另一项纳入33例IgG4-RD患者的2年随访研究同样表明，RTX可有效诱导IgG4-RD疾病缓解，93.5%的患者治疗后获得不同程度的临床症状、影像学以及血清学水平的改善 ^[ 91 ]。

RTX在IgG4-RD维持缓解期间治疗：一项荟萃分析显示，与糖皮质激素和免疫抑制剂相比，使用RTX治疗的患者复发率更低 ^[ 92 ]。Ebbo等 ^[ 91 ]研究报告单独使用RTX的患者中有60%在12个月后仍保持完全缓解，23%的患者出现复发。此外，有研究表明每6~9个月重复给予RTX可降低疾病复发风险 ^{[ 93 , 94 ]}。在一项针对IgG4-RD胰胆管受累患者的回顾性研究，43例患者被分为仅接受RTX诱导治疗（14例）和RTX诱导并维持治疗（29例）。相比于仅用RTX诱导，继续RTX维持治疗可以延长病情缓解时间，降低复发率（3年复发率分别为45%和11%） ^[ 95 ]。因此认为，RTX可用于维持缓解的治疗，在提供较长的无复发生存期的同时，允许糖皮质激素减量。RTX维持疾病缓解的持续时间和疗程尚无定论。

复发及难治性IgG4-RD患者RTX的治疗：对于激素治疗后复发或疗效不佳的难治性IgG4-RD患者，可将RTX作为二线用药推荐 ^[ 96 ]。研究表明，83%~94%的糖皮质激素或免疫抑制剂治疗效果不佳或不耐受患者使用RTX治疗后病情得到缓解 ^[ 97 ]。在一项52例IgG4-RD患者的研究中，约有半数患者出现了疾病复发或激素治疗反应不佳，换用RTX后在随访期间内均未再复发 ^[ 98 ]。

9　冷球蛋白血症

推荐意见9：RTX可用于常规免疫治疗或抗病毒治疗效果不佳的混合性冷球蛋白血症患者，对于临床表现严重的患者，RTX可用于初始治疗（推荐强度A，证据等级1b，同意度100%）

【共识循证】：RTX治疗冷球蛋白血症的文献来自RCT、真实世界数据和个例报道。RTX治疗后可获得冷球蛋白水平下降和相关血管炎临床症状的改善，包括肾小球肾炎、周围神经病变、皮肤溃疡以及紫癜和关节炎等。冷球蛋白水平通常在治疗后4~8周内开始下降，并在12~24周达最低值。血管炎的改善一般在8~16周冷球蛋白水平下降后出现，之后器官功能逐渐改善。

2023年意大利冷球蛋白血症协作组总结了1项系统文献综述、4项RCT和22项观察性研究，并公布共识推荐意见 ^[ 99 ]，总体而言，RTX治疗冷球蛋白血症是安全且有效的，包括感染相关的冷球蛋白血症。但对于乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）相关的冷球蛋白血症，应进行充分的抗病毒治疗。

在一项为期24个月的RCT研究中，纳入59例有严重临床表现（皮肤溃疡、活动性肾小球肾炎或进展性周围神经病）的混合性冷球蛋白血症患者（93%有HCV感染，且抗病毒治疗失败或不适合进行抗病毒治疗），分配至RTX组或常规免疫治疗组（如糖皮质激素、血浆置换、CTX或AZA），非RTX组患者如治疗反应不佳可进入RTX组。该研究的主要终点是12个月时继续维持初始治疗的患者比例。结果显示，RTX治疗的患者在12个月（64%和4%）和24个月时（61%和4%）继续初始治疗的比例更高。在常规治疗失败的患者中，60%对RTX有良好应答 ^[ 100 ]。

法国的多中心CryoVas研究纳入242例非感染性混合性冷球蛋白血症伴血管炎患者，其中30%有基础风湿性疾病，22%有淋巴细胞增殖性疾病，其余为特发性。与单用糖皮质激素治疗相比，RTX联合激素治疗获得完全临床缓解的概率升高至近4倍 ^[ 101 ]。

10　RTX治疗风湿免疫病的常规用法用量

推荐意见10：RTX治疗不同风湿免疫病的方案应综合考虑多方面因素，并结合临床实际情况用药（推荐强度A~B，证据等级1b~2b，同意度100%）

【共识循证】：RTX治疗不同风湿免疫病的方案总体相似，部分疾病用法和用量不同。文献报道的诱导缓解和维持治疗常用方法见 表2 。常用方法2次输注，每次1 000 mg，间隔2周应用；或者每周375 mg/m ²（体表面积），连续应用4周 ^{[ 24 , 25 , 35 , 54 , 57 , 102 , 103 , 104 ]}。也有报道，在免疫性血小板减少 ^[ 105 ]和MDA5抗体阳性皮肌炎患者中应用100 mg/次，1周1次，4周为1个疗程。后续每24周或根据临床评估重复应用 ^{[ 67 ]。}

11　特殊人群

11.1　生育人群

推荐意见11.1：妊娠期和哺乳期应避免使用RTX治疗，对于育龄期患者，建议在接受RTX治疗期间和治疗后12个月内有效避孕（推荐强度B，证据等级2c，同意度100%）

【共识循证】：根据药物说明书，妊娠期和哺乳期应避免使用RTX，对于育龄期患者，建议在接受RTX治疗期间和治疗后12个月内有效避孕。RTX对动物没有致畸作用。在人类，妊娠中期和晚期使用RTX时，在母亲和脐带血中发现类似水平的RTX ^{[ 107 , 108 ]}。Chakravarty等 ^[ 109 ]回顾分析了231例妊娠期暴露于RTX的病例，在153例已知结局的妊娠中，90例活产（22例早产和1例极早产），33例自然流产，1例妊娠20周时死产（脐带结），28例选择性终止妊娠。在活产婴儿中，有2例先天性畸形，1例不明原因死亡（6个月时），11例无感染并发症的血液学异常和4例新生儿感染。有21例在妊娠中期或晚期接受了RTX治疗，未发生产妇死亡、新生儿死亡或先天畸形，但有7例新生儿出现血细胞减少。

妊娠前或妊娠早期接触RTX不会导致新生儿B细胞耗竭，而在妊娠中、晚期应用RTX可能导致新生儿出现中性粒细胞减少和B细胞耗竭 ^{[ 110 , 111 , 112 ]}。在妊娠期暴露于RTX的母亲和新生儿，应监测其感染风险。

关于人乳中是否含有RTX及其对母乳喂养婴儿的影响，目前数据有限，也没有关于RTX对产奶的影响的数据。RTX存在于哺乳期食蟹猴乳汁中，人乳汁中存在母体IgG。鉴于这一发现对儿童的临床意义尚不清楚，因此RTX说明书建议在RTX治疗期间避免哺乳。

11.2　老年患者

推荐意见11.2：接受RTX治疗的老年患者（≥65岁）与较年轻患者相比，总体不良反应发生率相似，应更加严密监测严重不良反应（推荐强度B，证据等级2a，同意度100%）

【共识循证】：在RTX治疗RA的全球研究的2 578例患者中 ^[ 113 ]，12%的患者年龄在65~75岁，2%年龄≥75岁。老年患者和年轻患者的不良反应发生率相似，但老年患者的严重不良反应发生率较高，包括严重感染、恶性肿瘤和心血管事件。一项法国多中心前瞻性队列研究 ^[ 114 ]，评估RTX在老年和年轻RA患者的安全性和疗效，1 709例患者中：608例≥65岁，1 101例<65岁。研究表明，老年患者（≥65岁）与年轻患者（<65岁）的RTX中止率和中止原因（无效、不良反应）相似，老年患者中感染更常见。

在RAVE研究中 ^[ 81 ]，99例接受RTX治疗的GPA和MPA患者中，36例（36%）年龄≥65岁，8例（8%）年龄≥75岁。≥65岁的患者和年轻患者（<65岁）之间没有观察到疗效的总体差异。≥65岁患者的所有严重不良事件的总发生率较高。Thietart等 ^[ 115 ]研究了93例≥75岁AAV老年患者使用RTX治疗的结局和不良事件，RTX联合高剂量激素作为诱导治疗的严重感染发生率较高（46.6/100患者年）。RTX作为维持治疗的患者中，严重感染的发生率（8.4/100患者年）与法国 ^[ 116 ]（4.9/100患者年）和美国 ^[ 117 ]（7.1/100患者年）的2项前瞻性队列研究（含年轻AAV患者）的发生率相比没有显著增加。

12　RTX使用期间的注意事项

12.1　RTX使用期间接种疫苗

推荐意见12.1：不建议正在接受RTX治疗的患者接种活疫苗或减毒活疫苗，可根据情况接种灭活疫苗（推荐强度B，证据等级2b，同意度100%）

【共识循证】：建议应在RTX首次给药前至少4周完成疫苗接种。在RTX治疗期间或外周B细胞耗竭时，不建议接种活病毒疫苗，可以接种灭活疫苗，但应答率可能会下降。《2019年更新EULAR关于成人自身免疫炎症性风湿疾病患者接种疫苗的建议》中推荐应在以下时间窗接种疫苗：RTX给药后至少6个月，或下一个RTX疗程之前4周 ^[ 118 ]。一项随机对照研究 ^[ 119 ]在103例RA患者中比较了接受RTX+MTX和MTX单药治疗对免疫应答的影响。RTX+MTX治疗组患者对肺炎球菌多糖疫苗的应答低于MTX单药治疗组患者（57%和82%）。2组患者对破伤风类毒素疫苗的应答相似（RTX+MTX 39%和MTX 42%），维持念珠菌皮肤试验阳性的患者比例也相似（RTX+MTX 77%和MTX 70%）。一项前瞻性队列研究 ^[ 120 ]在免疫性血小板减少症（ITP）患者中观察了RTX对肺炎链球菌多糖疫苗和B型流感嗜血杆菌（Hib）疫苗的影响，24例患者（RTX 17例，安慰剂7例）在RTX治疗后6个月接受2种疫苗。结果显示：RTX组21%（3/14）和安慰剂组67%（4/6）获得抗肺炎球菌抗体4倍的增加（ P=0.12），对于抗Hib抗体，分别有29%（4/14）和83%（5/6）达到4倍增长（ P<0.05）。一项在RA患者中开展的观察性研究结果提示RTX可降低RA患者接种流感疫苗后的体液应答 ^[ 121 ]。

12.2　RTX使用前的筛查

推荐意见12.2：使用RTX前，应进行详细的病史采集（尤其是心血管和感染病史）和实验室检查（如结核、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、人类免疫缺陷病毒（HIV）和免疫球蛋白水平，有条件情况下监测B细胞水平），排除感染（推荐强度A，证据等级1b，同意度100%）

【共识循证】：使用RTX之前，应记录详细的病史（尤其是感染、过敏和其他合并疾病）、完整的体格检查。实验室检查包含全血细胞计数、肝肾功能和白蛋白 ^[ 16 ]。排查活动性感染，包括结核、乙型病毒肝炎、丙型病毒肝炎 ^[ 122 ]、HIV感染 ^[ 16 ]。HBsAg阳性和/或抗HBcAb阳性患者，应进一步检测HBV DNA。免疫功能检查包括淋巴细胞亚群和免疫球蛋白（IgA、IgG和IgM）水平 ^[ 16 ]，因为基线T细胞和IgG水平的降低是RTX严重感染的危险因素。

RTX的使用禁忌证包括：①已知对RTX的任何辅料和鼠蛋白过敏；②活动性、重度感染；③重度免疫力受损状态的患者（例如CD4或CD8水平非常低）；④重度心力衰竭（纽约心脏病协会Ⅳ级）或重度、不受控制的心脏疾病。

12.3　输注相关反应（IRR）

推荐意见12.3：使用RTX期间发生输注反应，应根据严重程度选择干预措施，减慢输注速率或中断输注，并给予对症治疗（推荐强度A，证据等级1b，同意度95.83%）

【共识循证】：RTX最常见的不良反应是IRR。IRR是指在输注24 h内发生的反应。RTX治疗不同自身免疫病总的IRRs发生率为5.9%，过敏反应发生率4.1% ^[ 123 ]，严重IRR的风险非常低 ^[ 99 ]。IRR通常是可逆的，包括：高血压、恶心、皮疹、发热、瘙痒症等常见（≥10%）症状，及全身性水肿、支气管痉挛、哮鸣等偶见（≥1‰至<1%）症状。

在输注RTX前进行预处理可降低IRR的频率与严重程度。预处理措施包括：输注前60 min口服对乙酰氨基酚1 000 mg；在输注前30 min静脉输注甲泼尼龙80 mg或等效的糖皮质激素，肌肉注射盐酸苯海拉明40 mg。

一旦发生IRR，应根据严重程度选择干预措施，减慢输注速率或中断输注，给予退热药、抗组胺药，必要时给予吸氧、静脉0.9%氯化钠注射液或支气管扩张剂和糖皮质激素 ^{[ 124 , 125 ]}。在大多数情况下，当症状完全消退时，可以50%的速度（例如，从100 mg/h降低至50 mg/h）重新开始输注。

此外应注意：在接受RTX治疗的患者中观察到既往缺血性心脏病患者出现症状（如心绞痛或心律失常）。因此，缺血性心脏病患者在RTX治疗前应考虑输液反应导致的心血管并发症风险，并在给药期间密切监测患者。

12.4　低丙种球蛋白血症

推荐意见12.4：使用RTX期间发生持续性低丙种球蛋白血症时，如无感染可继续接受RTX治疗。对于IgG<3 g/L且无感染的患者，如病情需要，充分评估利弊后可同时给予RTX和免疫球蛋白治疗（推荐强度D，证据等级5，同意度83.33%）

【共识循证】：RTX不良反应包括继发性低丙种球蛋白血症（SHG）。一项研究 ^[ 126 ]纳入243例接受RTX治疗的自身免疫病患者，中位随访42个月。22%患者发生中度低IgG血症（3~4.9 g/L）；4%患者发生重度低IgG血症（<3 g/L），其中50%是一过性的，IgG可自发恢复至5~7 g/L。一项纳入3 595例接受RTX治疗的RA患者的11年长期安全性研究中，仅4%出现IgG低于参考范围 ^[ 127 ]。基线较低的IgG水平是使用RTX后发生SHG的风险因素 ^[ 128 ]。

SHG可能但不总是导致继发性/复发性感染 ^[ 128 ]。老年、使用激素、低基线CD4淋巴细胞计数、RTX后SHG持续超过6个月，以及共病（慢性肺部疾病、心功能不全、糖尿病和中性粒细胞减少）是RTX后发生感染的危险因素 ^[ 128 ]。

较低的IgG水平并不是RTX治疗的绝对禁忌证 ^[ 129 ]。大多数低丙种球蛋白血症是可逆的，多数患者不会出现复发或严重感染 ^[ 126 ]。对于无感染的持续性低丙种球蛋白血症，建议医生充分评估风险-获益后，决定是否继续接受RTX治疗 ^[ 17 ]，该类患者同时给予免疫球蛋白可减少感染的风险 ^[ 106 ]。

本共识基于全面的循证医学证据，由风湿免疫领域专家讨论制定，为规范RTX在自身免疫病中的应用提供了重要依据和指导意见。随着RTX越来越广泛的应用，相关临床经验将不断积累，本共识将根据证据给予更新和修正。

引用：中国初级卫生保健基金会风湿免疫学分会干燥综合征和IgG4相关性疾病专委会,系统性红斑狼疮专委会. 利妥昔单抗治疗风湿免疫病中国专家共识（2024版）[J]. 中华风湿病学杂志,2024,28(08)：521-537.