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脑卒中是脑部循环障碍性疾病,其发病率、死亡率、致残率及复发率居高不下。在脑卒中疾病中,缺血性脑卒中约占70%[1]。脑侧支循环可在较粗的脑血管主干堵塞或狭窄时,通过侧支血管在阻塞处短路,将近端血液输送至脑血管远侧端,代替主干向脑组织输送血液,使缺血区得到血液供应。一般来说,侧支循环建立越完善,患者病情程度越轻,疾病进展亦慢,且出血转化及并发症、后遗症越少,预后越好[2]。脑侧支循环分3级,1级指Willis环,其通过前、后交通动脉,左、右大脑半球血流和前后循环相互沟通;2级指通过眼动脉和软脑膜吻合(leptomeningeal anastomoses,LMA)等血流代偿。LMA是皮质软脑膜表面连接大脑前、中、后动脉远端的吻合支。3级指通过血管新生或动脉生成提供代偿,在缺血一段时间后才能形成。大脑中动脉(middle cerebral artery,MCA)位于Willis环远端,当MCA重度狭窄或闭塞时,其主要侧支循环代偿为LMA及新生血管[3]。1级侧支循环受遗传因素影响,个体差异较大,因此,目前对于侧支循环的研究多为第2、3级。
脑血管建立侧支循环及其代偿受遗传、年龄、脑血管病相关危险因素、颅内血管狭窄特点及相关生物标志物等多因素的影响。
1 遗传因素
Zbinden等[4]研究证实,不同品系大鼠天然的侧支循环丰富程度存在较大差异。在人体中,约1%前交通动脉缺如,10%大脑前动脉近端缺如或发育不良(<1.0 mm),30%后交通动脉缺如或发育不良,健康个体中42%~52%有完整的Willis环。人类基因多样性,不同个体间遗传因素差异较大,直接影响脑血管侧支循环的建立及其代偿功能的发挥,也是影响侧支循环的因素之一。研究证明[5],人体部分基因的调控异常是侧支循环建立的主要分子机制。某些特定的染色体失活可导致脑内侧支循环建立水平提高[6]。也有研究[7⇓⇓-10]进一步探讨miRNA对侧支循环的影响,结果发现,不同miRNA家族成员表达的上调或抑制均对侧支循环的形成有影响。现在,已开展多种基因检测技术应用于个体化药物治疗,并将其进一步推广到能特异性反映侧支循环的基因上,开展快速的实验室检查,缩短检查时间,为快速开通血管创造有利条件仍有待进一步探索。
2 年龄
研究显示[11],年龄是影响软脑膜侧支循环的独立危险因素。有研究者[12]通过建立C57/BL6慢性脑低灌注小鼠模型观察不同周龄、月龄小鼠侧支循环建立结果的差异,结果显示,鼠龄越大,侧支循环形成状况越不良。有学者[13]回顾性研究70例MCA近端闭塞的患者,结果显示,年龄每增加10岁,侧支循环状态不良风险增加约2倍。国内有研究[14]纳入181例单侧前循环大血管狭窄或闭塞患者,分析其侧支循环的影响因素,结果显示,随年龄增长,颅内侧支循环形成不良的风险增加。因此,在日后的急性脑卒中患者血管再通治疗策略上,可把年龄纳入治疗前的评估体系,间接对患者侧支循环形成状况及治疗后可能的收益进行评估,高龄患者开展血管再通治疗时,需更仔细、充分的评估,将综合收益最大化。
3 基础疾病及相关危险因素
缺血性脑卒中患者大多伴高血压、血糖高、高血脂、高同型半胱氨酸等,这些均为脑卒中的独立预测危险因素,对侧支循环建立存在不同程度影响。
3.1 高血压
目前,关于高血压对侧支循环的影响研究结果并不一致。研究发现[15],当收缩压(systolic blood pressure,SBP)为(153.0±25.4) mmHg时,有利于侧支循环建立,当SBP高于此水平时,阻碍侧支循环形成。也有国外研究[16]通过观察卒中发作后最初几天的血压水平发现,前3天SBP降低与侧支状态良好相关,侧支循环良好的最佳SBP范围为120~130 mmHg。Rusanen等[17]发现,SBP 170~190 mmHg时,有助于侧支循环的建立。Jiang等[18]也发现,SBP与侧支代偿血管的相对充盈时间相关,SBP每升高10mmHg,相对充盈时间延迟下降7%,表明侧支状态的改善与较高的SBP相关。原因可能是血压升高使血管压力差增高,诱导血压较高侧血管向血压较低侧血管的侧支循环生成和扩张,故缺血性脑卒中急性期血压控制往往较为保守,不建议将血压快速降至正常以下,同样不建议为促进侧支循环建立使用药物升压,这将加剧出血风险。长期慢性血压升高导致全身细小动脉血管“玻璃样”变,管壁弹性降低,血管重塑,不利于侧支循环的建立。因此,缺血性脑卒中患者的血压控制应遵循个体化、灵活化原则,在急性期切忌过于积极的将血压控制到正常范围内,而急性期后的血压则需长期严格管控,尤其是非颅内大血管狭窄者,需积极、规范地将血压控制在正常范围内。
3.2 糖尿病
研究表明[19],血糖长期处于较高水平可使小血管内皮细胞异常增生,血液黏稠度增加,影响侧支循环建立。国内研究发现[20],糖化血红蛋白(HbA1c)水平在MCA狭窄或闭塞患者中存在差异,且水平越高,侧支循环储备越差。国外研究表明[21],与血糖正常小鼠比较,血糖偏高的鼠模型侧支血管生成量较少,侧支血流量亦较低。但也有研究表明,血糖水平与侧支循环建立无关,可能是因为卒中后机体的应激状态,导致实验结果存在差异。故今后还需更大的样本量以进一步研究,尤其需考虑到不同个体对应激状态反应不同,可选择能反映较长时间段平均血糖水平的指标,如HbA1c。
3.3 高脂血症
研究表明[22],高脂血症是影响侧支循环形成的危险因素之一。国外研究显示[23],高胆固醇血症相较高血糖,对侧支循环建立的负面作用更严重,且胆固醇与侧支循环形成呈负相关。但也有关于冠状动脉疾病的报道显示[24],高胆固醇血症与侧支构建呈正相关,这可能是由血管内皮生长因子水平升高介导的。因此,高脂血症对侧支循环的影响还尚未明确,未来有待大样本、更准确的研究。由于目前缺血性脑卒中的主要病因与动脉粥样硬化相关,故目前临床常规对急性缺血性脑卒中患者进行风险评估分层,根据不同风险,予降脂治疗,并设立长期血脂控制标准,避免卒中事件复发。
3.4 高同型半胱氨酸血症
高同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)介导的内皮毒性损伤使活性氧(reactive oxygen species,ROS)大量产生。氧化自由基导致内皮一氧化氮生物利用度减低,使内皮细胞不能对各种刺激作出应答,不利于侧支循环建立[25]。有研究发现[26],在Hcy代谢过程中,由于过氧化物及氧自由基增多,使内皮细胞的正常形态及结构功能受到破坏,凝血及抗凝功能紊乱,血小板活性增加,血液凝集加速,不利于侧支循环形成。研究发现[27],同型半胱氨酸>15 μmol/L是影响侧支循环建立的高危因素。目前,对于异常Hcy水平的监测与控制已成为缺血性脑卒中患者临床治疗靶点之一。
3.5 高尿酸血症
有证据表明[28],血尿酸升高可导致内皮功能障碍和血管平滑肌增生,导致动脉硬化事件发生。有学者[29]在校正混杂因素后分析发现,高尿酸血症是软脑膜侧支状态的负面影响因素。研究发现[30],高尿酸血症不仅损伤血管内皮,还使大脑中动脉细微分支扩张能力减弱,阻碍侧支血管向缺血区的代偿。目前,高尿酸水平对侧支循环的影响尚无定论。国内学者发现[31],在重度颅内动脉狭窄或闭塞的患者中,侧支循环形成良好组血尿酸水平较高。也有证据表明[32],尿酸升高可通过神经保护作用显著改善患者预后。目前,高尿酸血症仍被认为是值得重视的慢性代谢性疾病,倡导卒中患者低嘌呤饮食,必要时通过药物控制尿酸水平,以避免长期的高血尿酸水平对肾脏造成进一步损害。
4 颅内血管的狭窄特点
多因素Cox回归分析显示[33],动脉狭窄程度是侧支循环状态最强的预测指标。研究发现[34-35],颅内血管狭窄程度对侧支循环的建立情况起决定性作用,侧支循环发生率随狭窄加重呈明显递增趋势,且血管闭塞者开放程度高于重度狭窄者。这可能是因为当血管轻、中度狭窄时,机体可通过自身调节维持血液灌注量,因此不易开放侧支循环;当血管重度狭窄或闭塞时,机体通过自身调节难以维持血液灌注量,需通过建立侧支循环满足脑组织对血氧的需求[35]。此外,也有研究发现[36],脑血管狭窄速度与完整的侧支循环呈负相关,病变速度越慢,侧支循环建立越完整。Saarinen等[37]发现,对于颈内动脉和大脑中动脉近、远端不同部位的闭塞,根据侧支循环的良好程度不同,大动脉近端闭塞者侧支循环往往较差。
5 相关生物标志物
血管狭窄或闭塞后需通过血管新生和动脉生成2个过程,需各类细胞因子与内皮细胞结合,从而发出信号,促使其增殖、迁移、重塑及扩大,最终形成新的血管[38]。缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)是机体缺氧时稳定表达的重要转录因子,核心梗死区外周缺血半暗带中的HIF激活可促进血管生成[39]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)家族中的血小板生长因子(platelet growth factor,PGF)可间接反映侧支循环的状态,且其水平越高,侧支循环越好[40]。基质金属蛋白酶(matrix metal protein,MMP)是一种机体处于炎症、缺氧及氧化应激等状态时释放的炎症介质。Mechtouff等[41]发现,低MMP-9和高单核细胞趋化蛋白1(macrophage chemoattractant protein-1,MCP-1)水平与良好的侧支状态有关。半乳糖凝集素-1(galectin,Gal-1)有助于脑缺血的恢复。Cheng等[42]发现,Gal-1治疗可改善缺血皮质的循环和血管重塑,促进侧支循环的形成。转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)可调节细胞生长、分化。研究发现[43],急性脑梗死侧支循环开放组血清TGF-β1水平较未开放组高,说明TGF-β1有促进血管新生的作用。研究发现[44],鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine 1-phosphate,S1P)及鞘氨醇-1-磷酸受体1(sphingosine-1-phosphate receptor 1,S1P1)水平越高,侧支循环的形成越完善。动物实验发现[45],S1P1激活后可促进小鼠软脑膜侧支发育,并改善脑卒中预后。目前,一些动物实验通过改变相关因子影响了侧支循环的建立,且也有部分药物通过改变某些相关因子促进了侧支循环的建立,但若证明其临床治疗的有效性,还需开展更多的药物研究。
6 小结
近年来,影响侧支循环建立的因素已从遗传、年龄、脑血管病相关危险因素、颅内血管病变特点及相关生物标志物等多个角度进行了充分研究,但尚未找到高敏感性与特异性的因素来反映其形成与发展,临床上也尚无特定的干预手段,未来仍需在此方面进行更多的研究。随着科技的发展,更先进的影像技术手段及实验室检查将愈发普及,并频繁投入使用,评判侧支循环的维度也更将丰富及准确。今后,有望通过多维度评估创立新型的预测侧支循环评分模型,并将其充分用于血管再通畅治疗,实现个体化定制医疗方案,进一步简化诊治流程,优化医疗资源配置。目前,已知影响侧支循环建立的因素研究多为多因素的回顾性,主观性较强,因此,长时间观察性研究或临床随机对照研究可能更为客观。本综述在检索过程中发现,心脏冠状动脉相较于脑血管的影响因素,评估方法和治疗手段有诸多相似之处,如从冠状动脉侧支循环研究入手,有所借鉴的应用于脑血管病领域,可能有助于更进一步地评估、改善侧支循环。
引用：白碧玥, 彭艳, 朱晓峰, 尹昌浩.
