(1)维生素C口服血浆浓度受到肠道吸收、组织积累和肾脏消除调控,摄取量在60 mg、90 mg、1.5g和12g 时吸收率分别为100%、80%、49%和16%,血药浓度平台期为50~60μmol/L,一般无法超过220μmol/L,如口服200mg时血浆浓度约80μmol/L。维生素C口服后,85%在小肠经由钠依赖性维生素转运体(SVCT)吸收入血液循环,15%先与胃酸结合成为脱氢抗坏血酸(DHA),然后在小肠经葡萄糖载体吸收入血。维生素C可以通过血脑屏障、胎盘和乳汁,也能进入各种类型组织和细胞,在白细胞、组织细胞、血小板和肿瘤细胞内浓度高于红细胞和血浆。在体外,浓度为1~5mmol/L的维生素C可产生对肿瘤选择性细胞毒性,静脉给药能绕过肠道SVCT对维生素C摄取的调节,使血浆抗坏血酸水平比最高口服剂量高100倍而达到mmol/L水平。维生素C的过氧化应激效应在mmol/L水平才被激发,肿瘤HDVC治疗必须静脉给药。维生素C完全经肾以一级动力学消除,排泄快,有效血药浓度持续时间仅数小时。给药间期口服维生素C预防停用血药浓度骤然下降引起的反应性坏血病,而非延续静脉注射的抗肿瘤效应。

(2)维生素C极易被氧化,水溶液中半衰期(T1/2)仅30 min(DHA仅几分钟),配置时应密封、避光,随用随配。HDVC在血液循环内T1/2受注射剂量、给药速度影响,静脉注射维生素C 2g, 10min达到血浆峰值浓度,半衰期2.5h,当静脉快速滴注维生素C 60 g(90min滴完),15min达到血浆峰值,半衰期为8h。1.5~2.2 g/kg剂量和1 g/min定速给药安全、可耐受。维生素C 30g单次给药不足以杀伤体内肿瘤细胞,60g输注血浆峰浓度可达24 mmol/L。在一定范围内提高输注的维生素C剂量,血浆峰浓度对应升高。当剂量在70~110 g/m2时,能够维持维生素C血药浓度在10 mmol/L 5~6h;定速给药可延长有效浓度持续时间,90g在90min内以恒定速率输注,血浆浓度超过5 mmol/L时间长达7h,超过10 mmol/L时间长达4.5h,但超过15 mmol/L时间短暂而多变,建议1g/min定速给药效果最好,再快将引起心悸、一过性高血压、局部刺痛等不适。维生素C最大血浆浓度和血药浓度-时间曲线下面积随剂量成比例增加,但在90 g/m2时停止增加存在最佳剂量范围。峰值浓度(g/L)可用算式3.75 D/W(D为维生素C剂量,W为体重)估算。维生素C纳米制剂可改善其药物代谢特点进而提高HDVC抗肿瘤疗效。谷胱甘肽和α-硫辛酸具有增加维生素C活性和维体内浓度作用,有时被列入肿瘤HDVC治疗处方。

(3)维生素C易被机体抗氧化物系统尤其还原型谷胱甘肽代谢,其抗肿瘤效应与还原型谷胱甘肽与氧化型谷胱甘肽(GSH/GSSG)密切相关,化疗药调控机体内抗氧化物代谢,协同降低比值或许是联合用药增效的基础。人体正常细胞内存在维生素C循环,人体粒胞外的维生素C被氧化后,形成脱氢抗坏血酸,通过Na+和能量依赖通道进入细胞内重新生成维生素C,参与细胞生化代谢。在细菌感染情况下,中性粒细胞内维生素C浓度可升高30倍且仅需20min,粒细胞中的维生素C再循环功能有利于机体免疫力的增强,是维生素C辅助抗肿瘤药理之一。大剂量静脉注射维生素C时,维生素C先可逆性的氧化为DHA,然后不可逆氧化为草酸和苏阿糖酸,有效成分逐渐减少,直至丧失细胞杀伤力。在细胞外,抗坏血酸向DHA的转化产生过氧化物杀伤细胞膜,这种效应随着DHA生成增多而减弱,且在细胞外加入DHA不仅无抗肿瘤作用,直接给予DHA还将引起剂量依赖性肿瘤细胞保护作用,对抗他莫昔芬(TAM)治疗引起的脂质过氧化,凋亡相关因子配体和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的mRNA显著升高、线粒体跨膜电位降低,从而拮抗其肿瘤杀伤力,保证肿瘤细胞外足够的还原型维生素C浓度对其抗肿瘤极其重要。维生素C的排泄经肾脏以一级动力学快速清除,碳酸氢钠碱化尿液可加速排泄,降低肿瘤HDVC疗效。肾脏排泄维生素C阈值为14μg/ml,维生素C血药浓度越高,尿中维生素C水平也越高,提示维生素C血药浓度超过组织利用上限,抗瘤效果越好。维生素C尿检间接反映维生素C血药浓度,但并不呈简单线性关系，见图2。

(2)肿瘤HDVC治疗敏感代谢分子表型:①HIF-1α 过表达;②GLUT1高表达和 KRAS/BRAF基因突变;③TET2、IDH1/2、L2HGDH或WT1等表观遗传调控基因突变;④“富铁”肿瘤;⑤OMM Cyb5R3高表达;⑥错配修复基因突变。上述是肿瘤HDVC精准治疗代谢表型,但需要更多临床试验验证。

(3)肿瘤HDVC治疗前常规检查包括 G-6-PD活性、血常规、生化、出凝血时间、肿瘤标志物、尿分析、Heinz体分析(氧化损伤晚期迹象,是血红蛋白降解最终产物)等,同时检查患者有无伴发疾病及心、肝、肾、肺功能状态。 正电子发射断层成像-计算机断层(PET-CT)检查可了解肿瘤葡萄糖代谢情况,有利于判断肿瘤 HDVC治疗反应。

(4)肿瘤HDVC治疗原则是“足剂量,长疗程”。维生素 C常用剂量为1.5g/kg,推荐单次滴注剂量是 75~100g或1.5~2.2g/kg,超过推荐范围并不能提升疗效。首次接受 HDVC治疗患者,为了减少未预见毒性,序贯给予0.2g/kg、0.4g/kg和0.8g/kg试验剂量,每个剂量 1d,安全时才用目标剂量。

(5)维生素C在 90min内以恒定速率输注90g,在 120mim内输完剂量超过 90g的部分,推荐滴注速度是1g/min。

(6)为达到足够血浆浓度和有效浓度持续时间,每日治疗是最佳解决方式,但 HDVC日内给药频率对血浆抗坏血酸浓度影响有限,不必在 1 d内进行多次注射。目前临床试验多采用每周至少 3次注射或隔日注射,4周作为1个疗程,3~4个疗程进行疗效评估;也有配合化疗连续注射 3~4d的治疗方案。

(7)HDVC时,渗透压可达到较高水平,使用深静脉输注可减少对外周静脉的潜在损害。腹腔注射 HDVC可以增加肿瘤细胞内抗坏血酸浓度(约10倍),但需要更多临床证据。

(8)肿瘤 HDVC治疗患者停药后每日口服补充维生素 C目的是降低停药后出现维生素 C反弹性不足而引起的坏血病风险和维持维生素 C表观遗传所需要血药浓度。

(9)维生素C易氧化、水溶液不稳定、半衰期短,从配制至输入人体有多个环节或因素影响治疗效果。 注射用维生素C制成一次性 50 ml 玻璃安瓿,每毫升含 500 mg抗坏血酸 (2.84mmol)、0.025%依地酸二钠和用碳酸氢钠调节 pH为中性水(理论渗透压为 570 mmol/L),配制好的溶液 4℃冰箱保存。

(10)肿瘤HDVC单药治疗疗效“脆弱”,与放疗、化疗、程序性死-1(PD-1)/程序性死亡配体-1(PD-L1)抗体联合应用是常用强化治疗方案。常用化疗药物有铂类、5-氟尿嘧啶、三氧化二砷等,推荐在实施常规抗肿瘤治疗之前1d开始肿瘤 HDVC治疗。

(11)HDVC联合 PARP抑制剂治疗是目前临床应用较多的联合靶向药物方案之一,对于同源重组修复系统缺陷为特征的肿瘤患者采用HDVC静脉注射与PARP抑制剂(尼拉帕尼、奥拉帕尼)联合使用具有协同抗肿瘤作用。

(12)维生素组合治疗是一种安全有效的抗肿瘤治疗方案,包括 HDVC静脉注射联合维生素 K3口服治疗、HDVC静脉注射联合维生素 E和维生素K3口服治疗等。推荐 400U α-生育酚,每日2次,随餐服用,同时1∶50剂量(维生素 K3∶ 维生素C)口服维生素 K3。

(13)肿瘤 HDVC治疗是一种代谢调节方法,中医药具有多靶点协同调控肿瘤、脏腑、机体代谢重编程的优势,基于肿瘤病机代谢重编程理论和“代谢配伍”原则遴选合适的方药可提高肿瘤HDVC治疗效果。

(14)水电解质和酸碱平衡紊乱、贫血及微量元素缺乏等因素可以影响肿瘤 HDVC治疗效果,治疗前应给予纠正;维生素C纳米化、溶瘤病毒联合肿瘤 HDVC治疗等均显示有协同抗肿瘤作用,鼓励开展临床研究。

(15)能量限制可以提高肿瘤 HDVC治疗疗效,模拟禁食通过逆转维生素C介导的血红素氧合酶1(HO-1)上调,选择性增强HDVC对 KRAS突变肿瘤的抑制作用。

(16)HDVC需现用现配,配置后将抗坏血酸用不透明袋盖着送到床边,加热到环境温度,并通过校准的输液泵给药;给患者提供水和软饮料,鼓励患者在注射之前、其间和之后自由饮用;进行血浆抗坏血酸浓度分析、血糖测定等检查时,需要从远离输注导管的肘前静脉或中心静脉导管抽血。

(17)肿瘤 HDVC治疗可出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头晕、口干、疲劳、出汗、寒战、面红、失眠、眩晕、上腹部不适和虚弱等症状,一般较轻微且可被患者耐受,进食或饮水后缓解,与输注过程中渗透负荷相

关。 部分患者可发生一定程度水肿,需警惕药物过敏导致的血管性水肿。 高血压、低钾血症、高钠血症、高钙血症、急性草酸盐肾病、血栓形成、血糖检测误差是肿瘤 HDVC治疗较为常见不良反应,部分需要药物治疗甚至停用 HDVC治疗。

(18)溶血是 HDVC治疗严重并发症,主要发生在 G-6-PD缺乏患者。 呼吸急促、尿色变深、严重贫血是 HDVC治疗溶血典型临床表现。 给药过程中一旦出现溶血征象(如黄疸、血尿等),须立即停药并行血涂片检查,静脉补液避免破碎红细胞堵塞肾小管引起急性肾损伤,必要时输血或给予大剂量激素治疗,输血或血液置换是抢救中重度溶血患者的主要方法。