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研究背景
肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)是一种以持续进行性肺血管阻力及肺动脉压力升高为特征的临床综合征，致死率较高。肺血管阻力的增加可导致右心室结构、功能的适应性变化，即右心室肥厚、扩张，甚至右心衰竭［1-2］。由于左右心室相互依存，PH也会影响左心室，PH患者会出现左心室萎缩、左心室容积减小及左心室性能减低等反向适应改变［3-4］。既往研究表明纤维化在其中有着重要作用［5］。目前广泛应用于临床的成纤维细胞激活蛋白(fibroblast activation protein, FAP)抑制剂(FAP inhibitor， FAPI)显像为探索纤维化过程中重要的细胞成分——成纤维细胞提供了强大支持［6-7］。但是，FAPI显像在探讨PH患者左心室受损中的价值并未被密切关注。
本课题组前期研究发现PH患者仅在室间隔出现异常FAPI摄取［8］，而在左心室结构、功能中产生重要作用的游离壁(前壁、侧壁、下后壁)是否也会出现异常的FAPI摄取以及其是否代表更为严重的疾病阶段或不良预后尚不清楚。鉴于此，本研究分析PH患者是否会出现左心室游离壁异常FAPI摄取，并对其产生的意义进行探讨。
资料与方法
1.研究对象。本研究为回顾性研究，纳入自2021年2月至2024年1月于北京朝阳医院肺血管病房入院治疗且行Al18F-1，4，7-三氮杂环壬烷-1，4，7-三乙酸(1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid， NOTA)-FAPI-04 PET/CT(以下简称FAPI PET/CT)显像的PH患者51例，其中男24例、女27例，年龄(48±21)岁。FAPI PET/CT数据是从1项正在进行的前瞻性研究(旨在探讨右心室 FAPI 显像特征在PH患者中的预后价值)中获得的(2020-科-493)，该研究既包括未接受治疗的患者，也包括正在接受治疗的患者；筛选其中有左心室FAPI异常摄取的患者，人口统计学和临床信息通过查阅病历获得。PH的诊断及类型根据欧洲心脏学会/欧洲呼吸学会指南［2］。
同期另选取10名健康志愿者作为对照组，其中男4名、女6名，年龄(59±12)岁。纳入标准：(1)无冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)病史；(2)无PH病史；(3)无恶性肿瘤病史；(4)行FAPI PET/CT显像未发现恶性肿瘤或炎性反应性疾病。所有入组的PH患者及健康志愿者签署知情同意书。
2. FAPI PET/CT显像。显像剂由本科室自行制备，放化纯>95%；采用美国GE公司Discovery STE PET/CT仪进行显像。于患者静息状态下按照体质量静脉注射显像剂3.7 MBq/kg，60 min后行胸部PET/CT。首先采集CT图像用于定位及衰减矫正，采集参数：140 kV, 120 mA, 螺距1.375 mm，准直16 mm×0.625 mm，扫描层厚5 mm；随后行PET图像采集，每个床位5 min，以心脏为中心采集2个床位。
3.图像处理及分析。图像处理采用美国GE公司AW VolumeShare 2软件，原始PET图像采用三维有序子集最大期望值迭代法重建(14个子集，2次迭代)，CT图像以标准重建法重建，得到CT、PET及PET/CT融合图像。采用三维Slicer软件分析图像，包括定性分析及定量分析。所有图像分析由2名核医学医师在不知其他临床资料、影像结果的情况下独立进行，结果不一致时协商解决。
(1)定性分析：左心室FAPI摄取高于心血池定义为异常摄取。(2)定量分析：在矢状位图像上逐层勾画ROI 来测量左心室壁可见的异常摄取，最后生成左心室异常摄取区域的感兴趣体积(volume of interest， VOI)，得到SUVmax、SUVmean、总FAP活性(SUVmean×左心室异常摄取体积)，以总FAP活性代表左心室成纤维细胞活化程度。对于健康志愿者，结合CT和PET图像，于主动脉根部水平在左心室侧壁上勾画一直径为5 mm的圆形ROI，得到SUVmax、SUVmean。
4.超声心动图和右心导管。于FAPI显像间隔2周内进行右心导管及超声心动图检查。受检者取左侧卧位，同步连接心电图，嘱患者平静呼吸。获取胸骨旁左心室长轴切面、左心室二尖瓣水平、乳头肌水平、心尖水平短轴切面、心尖四腔心切面、两腔心切面、三腔心切面3个连续完整心动周期动态图像并存储。所有超声参数的测量均参照中国超声心动图学会腔室测量指南进行。常规测量左心室舒张末期内径、左心室收缩末期内径。脉冲多普勒在心尖四腔心切面测量二尖瓣口舒张早期峰值血流速度(E)、二尖瓣口舒张晚期峰值血流速度(A)并计算E/A。组织多普勒模式下测量二尖瓣环舒张早期峰值速度(e′)并计算E/e′，并测量三尖瓣环收缩期位移(tricuspid annular plane systolic excursion， TAPSE)。
记录右心导管测得的血流动力学参数包括肺动脉收缩压(pulmonary arterial systolic pressure， sPAP)，肺动脉舒张压(pulmonary arterial diastolic pressure， dPAP)，肺动脉平均压(mean pulmonary arterial pressure， mPAP)及肺动脉楔压(pulmonary artery wedge pressure， PAWP)。心输出量(cardiac output， CO)采用热稀释法测定，即连续3次测量值的平均值，且变化率不大于10%，CO/体表面积得到心脏指数(cardiac index， CI)。肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)(dyn·s·cm-5)=［mPAP(mmHg)-PAWP(mmHg)］/CO(L·min-1)×79.9；1 dyn·s·cm-5=0.1 kPa·s·L-1，1 mmHg=0.133 kPa。
5.统计学分析。采用IBM SPSS 26.0软件进行统计学分析。符合正态分布的定量资料用x±s表示，不符合正态分布的定量资料用M(Q1,Q3)表示，定性资料用频数(百分比)表示。采用两独立样本t检验、Mann-Whitney U检验、χ2检验比较组间差异。采用Spearman秩相关分析左心室总FAP活性与各参数的相关性。应用组内相关性系数(intra-class correlation coefficient， ICC)进行观察者内及观察者间一致性检验。P＜0.05为差异或相关性有统计学意义。
结 果
1.临床资料。有左心室FAPI异常摄取的PH患者19例，其中男8例、女11例，年龄(60±14)岁；无左心室FAPI异常摄取的PH患者32例，其中男16例、女16例，年龄(59±13)岁。有左心室FAPI摄取组和无左心室FAPI摄取组的E/A(z=-2.33，P=0.020)、左心室收缩末期内径(t=-2.22，P=0.031)、左心室收缩末期容积(t=-2.26，P=0.028)差异有统计学意义，其他参数差异均无统计学意义(表1)。19例有左心室FAPI异常摄取患者中，慢性血栓栓塞性PH(chronic thromboembolic PH， CTEPH)患者15例、特发性PH患者2例、慢性肺部疾病导致的PH患者1例、纤维素性纵隔炎相关PH患者1例。19例有左心室FAPI异常摄取PH患者与对照组的SUVmax、SUVmean分别为2.3(2.1，2.7)和0.9±0.4、1.4(1.3，1.7)和0.7±0.3，差异均有统计学意义(z值：-3.67、-3.68，均P<0.001)；年龄、性别差异均无统计学意义(t=1.09，χ2=0.01，均P>0.05)。
2.左心室FAPI摄取特征。19例PH患者左心室FAPI摄取均为左心室前壁、侧壁、下后壁弥漫性较均匀摄取；均存在室间隔摄取，在插入点部位更为显著(图1)。此外，19例有左心室FAPI摄取的PH患者中，有17例右心室有异常FAPI摄取。
3.左心室FAPI摄取的相关因素分析。相关性分析示，左心室总FAP活性与A呈正相关(rs=0.696，P=0.001)，而与E/A(rs=-0.629，P=0.004)、PVR呈负相关(rs=-0.540，P=0.017)。
4.一致性检验。观察者内和观察者间SUVmax、SUVmean及左心室总FAP活性重复性均良好，ICC分别为0.89和0.82、0.90和0.79、 0.88和0.80。
讨 论
PH是一种自行性进展的疾病，死亡率较高［9］。虽然右心室收缩功能障碍是疾病进展和死亡的主要原因，但由于心室间的相互依存关系，左心室也会受到较大影响［10-11］。本课题组在前期的前瞻性研究中发现，CTEPH患者不仅会出现右心室异常FAPI摄取，也会有室间隔异常摄取，但是在左心室前壁、侧壁及下后壁这些游离壁中未发现异常FAPI摄取，这可能是研究总样本量扩大导致的差异［8］。
在PH疾病发展过程中，扩张和(或)压力增高的右心室会通过共用的室间隔相互作用和心包约束使得左右心室之间产生相互作用［12］，从而诱发左心室产生系列病理生理改变。但是，目前对这些病理生理变化的产生原因及发展过程知之甚少，可能是扩大的右心室挤压左心室，导致左心室充盈量减小、冠状动脉血流减低，从而诱发心肌组织慢性缺血缺氧改变，虽然不会产生明显的心肌细胞坏死，但是仍会诱导心肌组织出现替代性纤维化改变［13］。既往动物实验研究发现，在右心室肥厚的动物模型中，左心室会出现明显的纤维化改变，并且转化生长因子(transforming growth factor, TGF)-β1的基因转录也明显增加［14］。TGF-β1作为成纤维细胞活化的主要诱导因素，其转录的增加可能意味着成纤维细胞活化增加，本研究利用在体 FAPI显像发现成纤维细胞的活化增加，在 PH 患者中证实了这一病理变化。活化的成纤维细胞与既往研究中的纤维化(胶原蛋白沉积、重塑)并不能完全等同，成纤维细胞活化的直接原因及其背后的机制仍然需要继续开展细胞、动物实验研究探讨。
本研究发现左心室成纤维细胞活化程度与E/A有关，表明FAPI摄取可能与左心室舒张功能减低有关。已有多项研究证明，虽然左心室射血分数和CI等收缩指标在正常范围内(即使是PH晚期患者)，但左心室舒张功能受损的概率很高［15-16］。舒张功能受损与多种因素有关：(1) PH患者右心室增大，舒张早期室间隔向左心室移位，诱发左至右的跨间隔负压梯度进而导致左心室顺应性下降；(2)肺动脉压力过高时，左心室前负荷的减低、有限的心包腔容积以及持续低氧状态下引起的心率上升、左心室舒张时间缩短均可造成左心室充盈受损、舒张末期容积减低；(3)低氧状态可能诱导左心室心肌组织发生替代性纤维化改变、左心室萎缩，从而导致整体舒张功能受限［3，17］。由于其受多种因素的调控，需要更多研究来进一步明确。
既往研究表明，PH患者左心室慢性前负荷降低与其不良重塑有关［18］，而本研究中并未发现左心室FAPI摄取与反映左心室前负荷的指标PAWP有相关性，其在有、无左心室异常FAPI摄取的患者之间差异也无统计学意义，但是在有左心室异常FAPI摄取的患者中，PAWP有升高的趋势。相关研究进一步表明［19］，在解除肺动脉压力增高的状态后左心室舒张功能在短期内并不会显著恢复。因此，作为可治愈的肺动脉高压类型(CTEPH)，在血流动力学指标尚无明显异常的情况下，左心室FAPI摄取可能作为预测指标对其预后进行评价，但可能需要对这些患者进行随访才能够进一步明确。
本研究还存在以下局限性。(1)本研究样本量较少，未能按严重程度等分组比较，结果仅作为PH患者左心室成纤维细胞活化的意义和价值的初步探索，有待进一步扩大样本量并进行更为全面、细化的研究。(2)本研究中，PH患者大多数是CTEPH患者，并不能反映全部PH患者的情况；此外，在有左心室FAPI异常摄取的患者中，非CTEPH患者数量较少，对二者进行比较实际意义不足，并未进行分组分析。(3)由于间隔作为双心室共同使用的部分，在分析时并未将其纳入，这是因为其运动受到的影响更多且复杂，仅通过小样本的研究无法完成分层、分组探讨分析。(4)本研究图像并未进行部分容积校正，一方面在采集时并未进行心电门控采集，这可能会对部分容积校正的结果产生影响；其次，对照组患者并未发现左心室异常FAPI摄取，无法进行部分容积校正。
PH患者左心室FAPI异常摄取呈弥漫性均匀分布，左心室FAPI摄取程度主要与左心室舒张功能受损有关。这也为探讨FAPI显像在PH患者双心室相互作用中的价值奠定了基础。
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