阿尔法核辐射驱动细胞衰老促进抗肿瘤(IF=12.8) | 余飞教授团队

健康 2024-11-27 20:01 北京

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α核素因其独特的临床应用优势、持续增长的市场需求、政策与产业的推动、技术创新与产业升级以及投资者的广泛关注，而成为了全球医疗领域的热点之一。同济大学核医学研究所所长余飞教授团队深耕于α核素药物领域多年，构筑了基于多种α核素（如At-211、Pb-212/Bi-212、Ac-225、Ra-223等）的多元化α核素药物储备体系；在研究α核素驱动的“核DNA损伤效应”基础上，深度挖掘了α核素非靶效应相关的“免疫协同效应”，从而构建了更加全面和系统的α核素辐射生物学理论框架，旨在发掘和利用α核素在临床应用中的更大潜力。

镭-223（Ra-223）于2013年里程碑式地成为全球首个荣获美国食品药品监督管理局（FDA）与欧盟监管部门批准上市的α粒子放射性药物，并于2020年成功登陆中国市场。在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，REASSURE研究的发布进一步验证了其在真实世界应用中对骨转移性去势抵抗性前列腺癌患者所展现出的显著生存优势与生活质量的提升，从而更加稳固了其作为该治疗领域基石药物的地位。然而，鉴于Ra-223本身化学性质的高度活泼性及其难以形成稳定化学键的特性，当前其临床适用范围仍面临一定局限。因此，迫切需要探索并开发创新策略，旨在拓宽Ra-223的临床应用范围，解锁其在更多治疗领域内的潜力。

近日，余飞教授团队在权威期刊Biomaterials（IF=12.8）在线发表了题为“Targeting senescence with radioactive 223Ra/Ba SAzymes enables senolytics-unlocked One‐Two punch strategy to boost anti-tumor immunotherapy”的研究论文。区别于既往免疫原性细胞死亡（ICD）介导的抗肿瘤免疫，该研究揭示了α核素通过驱动p53-p21通路介导的衰老相关分泌表型（SASP）诱导细胞衰老促进抗肿瘤免疫，深入解析GST代谢和AAG代谢重编程诱导细胞衰老的内在分子机制。更为重要的是，该研究团队融合了senolytics（衰老细胞清除剂）与α核素，首次提出了基于α核素的“One‐Two punch”抗肿瘤免疫治疗新范式，为肿瘤治疗领域开辟了新路径。

细胞衰老：化作春泥更护花

衰老肿瘤细胞可产生警报蛋白、激活干扰素信号传导并增强MHCI类表达，诱导树突状细胞和CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫。《Cancer Discovery》刊文指出其免疫激活效果优于利用发生ICD的肿瘤细胞进行疫苗接种。多项研究探讨了诱导衰老在肿瘤治疗中的有效性，开发了诱导或增强衰老的药物。然而，传统的衰老诱导疗效较弱且具有一定的副作用，亟需开发新型衰老诱导策略。

该研究首次将高LET的α核素Ra-223与具有高原子利用率、高密度活性位点的钡单原子纳米酶（Ba SAzyme）螯合，制备了具有多重类酶活性的α单原子纳米酶（223Ra/Ba SAzyme），可加速酶催化反应并增强衰老诱导效果。223Ra/Ba SAzyme触发不可逆的DNA损伤反应，驱动细胞衰老释放衰老相关分泌表型（SASP），更强地激活抗原提呈细胞，增加CD8+T细胞招募和活化，同时减少Treg，重塑肿瘤微环境。

清除衰老：病树前头万木春

尽管衰老肿瘤细胞可在短期内通过增强免疫原性抑制肿瘤生长，但SASP长期积累于肿瘤微环境会通过募集髓源性抑制细胞等增强免疫逃逸。《Nature》刊文提出了一种“One‐Two punch”的治疗策略，即首先利用肿瘤细胞存在的特异突变，特异性的将其诱导到某种特定状态如细胞衰老状态；第二步即针对衰老的肿瘤细胞精准的将其清除而不影响正常细胞。PD-L1抑制剂可作senolytics清除衰老细胞抑制免疫逃逸，从而降低肿瘤转移和复发的概率。放射性核素可上调肿瘤细胞表面的PD-L1表达，有望提升其清除衰老细胞的有效性。

该研究将223Ra/Ba SAzyme与PD-L1抑制剂加以联合解锁“One‐Two punch”策略，223Ra/Ba SAzyme驱动肿瘤细胞衰老激活免疫，PD-L1抑制剂则消除衰老细胞以抵抗衰老相关的免疫抑制。该策略显著延缓原发肿瘤的同时抑制了远端肿瘤，延长了小鼠的生存率。其具有靶向性、高效性和低毒性等优势，具备临床转化潜力。

该“One‐Two punch”策略具有靶向性、高效性和低毒性等优势，展现了临床应用潜力，为未来的肿瘤治疗提供了参考与启示。

通讯作者简介

余飞，主任医师/教授，同济大学“影像医学与核医学”学科带头人，同济大学核医学研究所所长，同济大学附属第十人民医院党委副书记。

国家卫健委核医学技术培训基地负责人、全国核科普教育基地负责人、中华医学会核医学分会青委副主委、上海市“核医学与放射防护”学科带头人；获中国核学会科技进步奖、华夏医学科技奖；主持阿尔法核素的国家自然科学基金（4项）；主编国际第一部阿尔法核素治疗学专著《医用阿尔法核素应用策略》。

第一作者简介

张佳佳，同济大学2020级博士研究生，同济大学核医学研究所学术秘书。师从余飞教授，主要研究方向为阿尔法核素靶向药物的构建及其辐射生物学效应研究。主持上海市分子影像学重点实验室开放课题1项，近5年以第一/共一作者发表SCI论文7篇（IF>10分3篇），参编《医用阿尔法核素应用策略》。

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