【分享】探索新兴治疗核素铽-161：癌症治疗的新希望

近年来，随着医学技术的飞速发展，越来越多的新兴治疗方法和药物被应用于临床，为患者带来了新的希望。今天，我们要介绍的是一种备受关注的新兴治疗核素——铽-161（¹⁶¹Tb），它正逐步成为癌症治疗领域的一颗璀璨新星。

什么是¹⁶¹Tb？

¹⁶¹Tb是铽元素的一种放射性同位素，具有独特的衰变特性。它的半衰期为6.89天。与传统治疗核素相比，¹⁶¹Tb不仅发射能量适宜的β射线和γ射线，还具备发射高能俄歇电子和内转换电子的能力。

¹⁶¹Tb发射的β粒子、内转换电子和俄歇电子在水中的平均射程范围分别为301 mm、13 mm和97 nm，可预测¹⁶¹Tb对治疗肿瘤微转移灶十分有效。此外，俄歇电子的高线性能量传递（LET）将诱导更复杂的DNA损伤。因此，当¹⁶¹Tb在DNA附近衰变时，会产生更高的生物有效性。不仅是核DNA，细胞膜也被证明对俄歇电子具有辐射敏感性。因此，研究发现能够附着在细胞膜表面的拮抗剂类药物比内化激动剂类药物更能从¹⁶¹ Tb发射的俄歇电子中获益^[1]。

与镥-177（¹⁷⁷Lu）对比

¹⁶¹Tb与¹⁷⁷Lu的详细性质对比见下表^[2]。

放射性核素¹⁶¹Tb与¹⁷⁷Lu同属镧系元素，具有相似的性质。具体体现在两者能够发射相似的β射线（¹⁶¹Tb：154 keV vs. ¹⁷⁷Lu：133 keV）和γ射线（¹⁶¹Tb：74.6 keV/10.2%; 48.9 keV/17.0% vs. ¹⁷⁷Lu：208.4 keV/10.4%; 112.9 keV/6.2%）以及两者具有相似的半衰期（¹⁶¹Tb：6.906 d vs. ¹⁷⁷Lu：6.647 d）。¹⁶¹Tb每一次核跃迁平均释放1.4个内转换电子和11个俄歇电子，而¹⁷⁷ Lu每一次衰变平均释放0.15个内转换电子和1个俄歇电子，详细光谱见图1^[1]。

图1  ¹⁶¹Tb和¹⁷⁷Lu发射的β粒子、内转换电子和俄歇电子的光谱

无论是¹⁶¹Tb，还是¹⁷⁷Lu，都能够与DOTA结构进行螯合，从而与针对不同靶点的配体反应，制备出不同的放射性药物，也称核药。常见的配体包括用于前列腺癌治疗的PSMA-617以及用于神经内分泌肿瘤治疗的DOTATATE、DOTA-LM3等。

与¹⁷⁷Lu类似，¹⁶¹Tb也可以在核反应堆中生产。生产具有高比活度的¹⁷⁷Lu是基于反应堆中浓缩¹⁷⁶Yb的中子辐照。与¹⁷⁷Lu相似，利用¹⁶⁰Gd₂O₃靶料的中子反应可得到辐照产物¹⁶¹Tb。辐照后的靶料通过离子交换色谱技术进行分离纯化，将痕量¹⁶¹Tb从¹⁶⁰Gd靶料中提取出来，进而得到最终¹⁶¹Tb产品^[3]。

大量体内外研究报告显示，在同等给药活性下，¹⁶¹Tb标记的放射性药物的治疗效果好于对应的¹⁷⁷Lu放射性药物，如图2所示^[4]。此外，蒙特卡罗模拟显示，相同活度下，¹⁶¹Tb能够产生比¹⁷⁷Lu更高的吸收剂量，如图3所示^[5]。

图2  与未处理的对照细胞相比，经过¹⁶¹Tb-PSMA-617和¹⁷⁷Lu-PSMA-617处理后的肿瘤细胞活力和存活率

图3  ¹⁷⁷Lu和¹⁶¹Tb对单个细胞核和集群中中心细胞核的吸收剂量比较

另一项体外细胞对比研究显示¹⁶¹Tb-DOTATATE和¹⁶¹Tb-DOTA-LM3在饱和受体结合时向细胞核传递的剂量分别比¹⁷⁷Lu标记的对应激动剂和拮抗剂高3.6倍和3.8倍，说明¹⁶¹Tb具有更好的抗肿瘤性能，如图4。此外，研究发现增加的核吸收剂量主要是由于¹⁶¹Tb额外发射的内转换电子^[1]。

图4  不同活度浓度下¹⁶¹Tb与¹⁷⁷Lu分别标记的DOTATATE和DOTA-LM3对细胞核的总吸收剂量

在一项针对6例转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的初步对比研究中发现与¹⁷⁷Lu-PSMA-617相比，¹⁶¹Tb-PSMA-617提供了更高的肿瘤吸收剂量，并产生了更好的治疗指数（TI）。与此同时，¹⁶¹Tb-PSMA-617对风险器官的平均吸收剂量仅仅略高于¹⁷⁷Lu-PSMA-617。这些初步数据支持¹⁶¹Tb作为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中靶向PSMA放射性核素配体治疗疗法中有希望的放射性核素^[6]。

¹⁶¹Tb的未来展望

¹⁶¹Tb因其优异的衰变特性，在癌症靶向治疗中展现出巨大的潜力。随着对¹⁶¹Tb研究的不断深入和临床应用的不断拓展，这种新兴治疗核素将在癌症治疗领域发挥越来越重要的作用。¹⁶¹Tb不仅能够为更多患者提供新的治疗选择，还将推动核医学与核药领域的持续发展和创新，为癌症治疗带来更加广阔的前景，为癌症患者带来更多的福音和希望！

参考文献

[1] Kaat Spoormans, et al. The Emission of Internal Conversion Electrons Rather Than Auger Electrons Increased the Nucleus-Absorbed Dose for ¹⁶¹Tb Compared with ¹⁷⁷Lu with a Higher Dose Response for [¹⁶¹Tb]Tb-DOTA-LM3 Than for [¹⁶¹Tb]Tb-DOTATATE. J Nucl Med. 2024; 65:1619-1625.

[2] Silvia Lehenberger, et al. The low-energy β⁻ and electron emitter ¹⁶¹Tb as an alternative to ¹⁷⁷Lu for targeted radionuclide therapy. Nuc Med Bio. 2011; 38:917-924.

[3] Chiara Favaretto, et al. ¹⁶¹Tb-DOTATOC Production Using a Fully Automated Disposable Cassette System: A First Step Toward the Introduction of ¹⁶¹Tb into the Clinic. J Nucl Med. 2023; 64:1138-1144.

[4] Cristina Müller, et al.
Terbium-161 for PSMA-targeted radionuclide therapy of prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019; 46:1919-1930.

[5] Mario E. Alcocer-Ávila, et al. Radiation doses from ¹⁶¹Tb and ¹⁷⁷Lu in single tumour cells and micrometastases. Eur J Nucl Med Mol Imaging Physics. 2020; 7:33-41.

[6] Andrea Schaefer-Schuler, et al. [¹⁶¹Tb]Tb-PSMA-617 radioligand therapy in patients with mCRPC: preliminary dosimetry results and intra-individual head-to-head comparison to [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617. Theranostics. 2024; 14(5):1829-1840.