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免疫球蛋白G4相关性疾病(IgG4-related disease IgG4-RD)是一种慢性系统性自身免疫性疾病,其临床特征为受累组织器官弥漫性或局灶性肿大类似肿瘤性病变,病理特征为IgG4阳性浆细胞浸润受累组织器官,表现为席纹状纤维化、闭塞性静脉炎, 对糖皮质激素治疗敏感。该疾病好发于中老年男性,通常亚急性起病,几乎可以累及全身任何组织器官,包括胰腺、胆道系统、唾液腺、肝脏等[1],其中消化系统是常见的受累部位[2],其发病机制目前尚未完全阐明。
1991年Kawaguchi首先提出“淋巴浆细胞硬化性胰腺炎”。1995年自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP) 的概念首次被提出[3]。2001年时,Hamano等[4]发现Ⅰ型AIP患者胰腺组织受IgG4阳性浆细胞浸润,血清中IgG4水平升高。2003年Kamisawa研究小组[5]发现,IgG4阳性浆细胞产生的纤维炎症可以浸润其他组织脏器,可累及多器官,首次提出“IgG4相关的自身免疫性疾病”。2010年日本研究人员提出 “IgG4相关性疾病”这一术语,随后2012年被国际医学界认可[6]。本文重点介绍IgG4-RD的研究进展,旨在为临床实践提供参考。
1 IgG4-RD的临床类型
1.1 IgG4相关硬化性胆管炎
IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis,IgG4-SC)是IgG4-RD的一种,也是IgG4-RD第二常见的类型,与Ⅰ型AIP具有相似的临床表现和病理特征。约83.7%的IgG4-SC患者同时患有Ⅰ型AIP[7]。主要临床表现包括腹痛、皮肤瘙痒、梗阻性黄疸、发热、体重减轻和血糖升高等,少数患者可能出现肝功能失代偿,表现为腹水、食管胃底静脉曲张、消化道出血等,大约25%的患者可能没有任何症状[8]。胆管的病理特征除了有IgG4-RD特征性病理变化外,常伴有嗜酸性粒细胞浸润、管壁增厚、管腔狭窄,类似于原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)和胆管癌[9-10]。肝内外胆管均可受累,但最常见的受累部位是胆总管的胰内段。
根据胆管造影中胆管狭窄的部位及特点,IgG4-SC可分为以下4种类型(图 1)[11-12]。Ⅰ型为胆总管胰内段狭窄,注意与胰腺癌、胆管癌和Ⅰ型AIP相鉴别。Ⅱ型为肝内外胆管弥漫性管腔狭窄,应与PSC相鉴别。Ⅱ型可分为两个亚型:Ⅱa型特征为肝内胆管狭窄并伴有狭窄前扩张;Ⅱb型特征为胆管分支减少和肝内胆管狭窄且无狭窄前扩张。Ⅲ型是肝门部和胰内段胆管狭窄。Ⅳ型仅在肝门部出现胆管狭窄。需注意Ⅲ型和Ⅳ型IgG4-SC 必须与胆管癌,特别是肝门部的胆管癌相鉴别。该分类已纳入2020年临床诊断标准[13]。日本的一项病例研究发现, Ⅰ型是IgG4-SC和IgG4-SC 伴有Ⅰ型AIP患者中最常见的分型,占比分别约为62.9%和69.9%[7]。而IgG4-SC不伴AIP患者中仅有23.8%为Ⅰ型,IgG4-SC不伴AIP患者中最常见的为Ⅳ型(30.9%)。
IgG4-SC的诊断标准包括IgG4-RD共识诊断标准[14]、IgG4-SC临床诊断标准[13]和HISORt标准。HISORt标准由美国研究小组提出,基于组织学、影像学、血清学、其他器官受累和对类固醇治疗的敏感性。HISORt标准:①受累胆管病理活检IgG4+>10个/HPF,伴有闭塞性静脉炎和席纹状纤维化;②胆管成像提示一个或多个胆管狭窄;③血清IgG4水平升高(>135 mg/dL);④其他脏器受累,如胰腺、泪腺、腮腺等;⑤对类固醇治疗敏感(激素规范治疗后,狭窄可以明显缓解)。该标准最初是用来诊断Ⅰ型AIP,后来逐渐适用于诊断IgG4-SC。在诊断过程中,血清IgG4水平升高是诊断IgG4-SC的重要证据。大约90%的IgG4-SC患者血清IgG4 水平升高[15]。但在 PSC、胆管癌和胰腺癌患者中也可以观察到 IgG4的轻度升高, 所以诊断IgG4-SC需要综合评估、排除诊断。此外,影像学检查中经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)是诊断PSC的“金标准”,可用于鉴别IgG4-SC与PSC,ERCP时IgG4-SC通常表现为胆总管下端节段性狭窄,而PSC则表现为广泛的“串珠状”或“枯枝状”胆管狭窄。
1.2 IgG4相关性胆囊炎
IgG4相关性胆囊炎( IgG4-related cholecystitis, IgG4-CC )是IgG4-RD累及胆囊的一种表现,在大多数情况下与Ⅰ型AIP或IgG4-SC有关,很少单独出现。有研究表明,25%~32%的IgG4-CC与Ⅰ型AIP相关[16],其临床表现为上腹痛、黄疸、发热、疲乏等,缺乏特异性,影像学提示胆囊壁弥漫性增厚或局限性增厚[17]。胆囊壁增厚需与慢性胆囊炎、黄色肉芽肿性胆囊炎和胆囊癌相鉴别,尤其是孤立性IgG4-CC与胆囊癌的鉴别至关重要。IgG4-RD的影像学检查包括超声、CT、MRI、PET/CT和EUS等。有些学者认为PET/CT成像可用于鉴别IgG4-RD和恶性肿瘤,但目前尚未得到证实,且该检查价格昂贵,临床并不常规推荐。目前仍认为IgG4-CC在影像学上难以与胆囊癌鉴别。然而,有学者比较了IgG4-CC和胆囊癌的CT和MRI图像,发现胆囊壁分层增厚和胆囊壁罗-阿窦改变有助于区分这两种疾病。胆囊癌患者门静脉期结节的强化程度较低,而在IgG4-CC患者中则并未观察到这一现象[17]。基于这一发现,2022年日本学者在1例孤立性IgG4-CC患者诊治过程中将患者的EUS图像与病理结果进行了比较,发现EUS图像中的胆囊壁分层增厚,反映了其组织学的淋巴细胞分层浸润,如果在EUS图像上出现这种现象,可联合血清IgG4水平以及其他临床指标综合评估后考虑该疾病[18]。未来需收集更多IgG4-CC的病例,以进一步研究IgG4-CC的临床特征和典型影像学特征,而IgG4-CC在EUS上显示胆囊壁分层增厚可能是未来与胆囊癌鉴别的关键。但既往有研究报道,3%~30%的IgG4-CC患者血清IgG4水平正常[19]。目前IgG4-CC的诊断仍需遵循2020年修订的IgG4-RD综合诊断标准[14]:①临床、影像学特征:1个或多个器官表现为弥漫性或局限性肿胀,或具有IgG4-RD特征的肿块或结节,在单个器官受累时,淋巴结肿大可以忽略;②血清学特征:IgG4水平大于135 mg/dL;③病理特征:致密淋巴细胞和浆细胞浸润伴纤维化、IgG4阳性浆细胞>10个/HPF、席纹状纤维化、闭塞性静脉炎。因为IgG4-CC很少单独出现,因此诊断时需同时寻找其他器官受累证据,特别是胆道、胰腺等。
1.3 IgG4相关性肝病
IgG4相关性肝病并不是一个独立的疾病,通常与Ⅰ型AIP或IgG4-SC同时出现,常表现为阻塞性黄疸、胆汁淤积性肝损伤。2007年Umemura研究小组[20]比较了17例Ⅰ型AIP患者和63例其他肝病患者的肝组织病理标本,随后提出“IgG4相关性肝病”这一疾病概念,该病具有汇管区炎症细胞浸润、胆管损伤、大量IgG4阳性浆细胞浸润,浸润程度与血清IgG4水平相关等特点。并发现肝损伤由梗阻性黄疸、IgG4阳性浆细胞浸润肝脏组织导致,是IgG4-RD累及肝脏的表现,同时将IgG4相关性肝病分为5种病理类型:汇管区炎症、大胆管阻塞、汇管区纤维化、小叶性肝炎、胆汁淤积。其中大胆管阻塞、胆汁淤积可能是继发于IgG4-SC、Ⅰ型AIP的梗阻性黄疸,小叶性肝炎、汇管区纤维化、汇管区炎症可能是系统性IgG4-RD原发肝脏受累的表现。而IgG4-SC又可直接延伸到肝内胆管、门静脉,导致门静脉硬化、门静脉炎症等[21]。该病的诊断要点是要符合IgG4-RD的诊断标准,同时寻找是否有合并IgG4-SC、Ⅰ型AIP的证据,并且要排除IgG4相关性自身免疫性肝炎(immunoglobulin G4-associated autoimmune hepatitis, IgG4-AIH)的可能。
1.3.1 IgG4-AIH
2007年Umemura 等[22]首次报道1例IgG4-AIH患者,中年女性,血清ALT、ALP、γ-GGT、IgG和IgG4水平升高,肝活检标本中可见界面肝炎、小叶肝炎和玫瑰花结形成,该病例符合国际自身免疫性肝炎小组(IAIHG)提出的自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)的诊断标准,可明确诊断为AIH,但该病例相对于典型的AIH不同,在汇管区出现大量的IgG4阳性浆细胞浸润和显著的淋巴细胞浸润,血清IgG4的浓度也升高。于是该学者提出了一种新的疾病概念,即IgG4-AIH。随后该研究小组在2010年又报道了1例IgG4-AIH[23],此后该疾病受到了广泛关注。目前,IgG4-AIH 缺乏统一的诊断标准,需要结合临床表现、实验室检查、免疫学和肝脏组织病理学检查结果进行综合评估。于是Umemura等[24]提出了IgG4-AIH的建议诊断标准:①达到国际自身免疫性肝炎组(IAIHG)评分;②IgG4 阳性浆细胞浸润(≥10个/HPF);③血清 IgG4 阳性浆细胞≥135 mg/dL。随后Nakanuma等[21]认为该病既然属于IgG4-RD便应该积极寻找其他组织脏器受损的证据,于是在上述的建议诊断中提出增加诊断条件:①伴有带状坏死或桥状坏死的慢性肝炎;②同时或先后出现其他器官受累(例如胆道、胰腺、泪腺、肺等)。目前为止,国际上一般以Umemura等提出的诊断标准为主,认为只要满足3条诊断建议即可诊断IgG4-AIH。IgG4-AIH和非IgG4相关AIH在实验室检查结果和组织病理学方面有相似之处,均对糖皮质激素治疗有一定程度的反应。然而,与非IgG4相关的AIH相比,IgG4-AIH患者肝组织病理损伤可能更严重,但在糖皮质激素治疗后转氨酶降至正常所需的时间可能更短。目前国际上对于IgG4-AIH是属于IgG4-RD累及肝脏的表现,还是属于AIH的一种亚型尚未定论。
1.3.2 肝脏炎性假瘤
IgG4-RD累及肝脏的另一种表现是肝脏炎性假瘤(hepatic inflammatory pseudotumor,HIPT),HIPT是一种罕见的良性肿瘤。临床表现可能无症状或非特异性症状,如发热、腹痛、体重减轻和黄疸等,其中黄疸是由炎性肿块阻塞肝内或肝外胆管导致。HIPT可分为两种类型:纤维组织细胞型和淋巴浆细胞型[25]。纤维组织细胞型HIPT的特征为黄色肉芽肿性炎症、多核巨细胞和嗜中性粒细胞浸润,并且多发生在肝实质的外周,似肿块样病变。淋巴浆细胞性HIPT表现为弥漫性淋巴浆细胞和嗜酸性粒细胞浸润,在淋巴浆细胞中可见IgG4阳性浆细胞明显增多,这是IgG4-RD的特征性病理变化,基于这些病理学发现,有学者提出淋巴浆细胞型肝脏炎性假瘤是IgG4-RD的肝脏表现,是IgG4-SC导致的肿块型胆管炎,多发生在肝门部,在影像学上与肝门部胆管癌相似,所以组织病理活检对确诊HIPT至关重要[26]。虽然HIPT是良性的,但25%的病例可能出现局部复发[27]。因此,治疗方法推荐首先尝试糖皮质激素的保守治疗。如果效果较差,可以考虑手术治疗[28]。
1.4 IgG4相关自身免疫性胰腺炎
自身免疫性胰腺炎可分为Ⅰ型AIP和Ⅱ型AIP,其中Ⅰ型AIP称为IgG4 相关自身免疫性胰腺炎(IgG4-related autoimmune pancreatitis,IgG4-AIP),是IgG4相关性疾病谱中首先被发现的疾病,也是研究较多的疾病之一。其首发症状通常是阻塞性黄疸,常见临床表现为轻微腹痛、乏力、体重减轻,少数患者可出现假性囊肿等慢性胰腺炎表现[29]。Ⅰ型AIP的增强CT可表现为胰腺局灶性或弥漫性肿大,边缘包膜样改变,呈“香肠样”,也可出现胆管壁增厚、主胰管狭窄、肝内外胆管狭窄等。其临床表现及影像学变化与胰腺癌有相似之处,容易误诊,但有研究发现AIP的CT征象以胰腺肿大为主,可出现特征性延迟强化或包膜样边缘变化,而胰腺癌CT征象以胰管截断为主[30],这或许可以作为两者的鉴别,我国的AIP诊治指南也提出CT对于鉴别Ⅰ型AIP和胰腺癌具有较高的敏感度和特异度,是鉴别两者重要的影像学检查[31]。其最典型的病理特征是组织中有大量IgG4阳性浆细胞和淋巴细胞浸润,伴有星形胶质细胞纤维化,可导致胰腺硬化和闭塞性静脉炎。由于胰腺的长期慢性炎症性反应,Ⅰ型AIP患者的胰岛细胞功能受损可合并糖尿病,这可能与胰岛素分泌受损有关,而非胰岛素抵抗。有研究发现,AIP合并糖尿病使用类固醇治疗后,胰岛素分泌受损将有所改善[32],这一发现为Ⅰ型AIP合并糖尿病运用类固醇治疗提供了依据。目前对于Ⅰ型AIP的诊断可以采取2018年日本提出的诊断标准,与上述IgG4-SC诊断标准相似,结合影像学、血清学、组织学、对类固醇治疗的敏感性以及有无其他器官受累来诊断。不同的是对于弥漫性肿大的Ⅰ型AIP,可以不进行ERCP 或磁共振胰胆管成像,但对于节段性/局灶性的Ⅰ型 AIP则建议行造影检查,观察主胰管是否存在不规则狭窄[33],并且随着医学技术的不断提高,近年来磁共振胰胆管成像逐渐成为类固醇治疗Ⅰ型AIP后评估胰管状态的首选影像学检查。值得注意的是,在诊断Ⅰ型AIP时要注意鉴别Ⅱ型AIP和胰腺癌,这三者的治疗差别很大。Ⅰ型和Ⅱ型AIP还是比较容易鉴别的,首先Ⅱ型AIP发病率较低,且发病与IgG4阳性浆细胞无关,而血清IgG4浓度升高对于诊断Ⅰ型AIP还是具有较高的特异度[34]。与胰腺癌鉴别则建议采用超声内镜细针活检,寻找有无肿瘤细胞,而且日本自身免疫性胰腺炎共识指南提出对于胰腺有节段性/局灶性肿大或类似肿瘤性病变的情况时,只有在ERCP或组织细胞学检查排除恶性肿瘤后才能进行类固醇治疗[35]。因此,在诊治Ⅰ型AIP时要注意排除胰腺癌后选择治疗方案。
2 IgG4-RD的治疗
IgG4-RD的治疗方法遵循2015年发表的关于IgG4-RD管理和治疗的共识声明[19]。该声明认为及时诊断和治疗对于延缓疾病进展、保护器官功能、防止慢性炎症和纤维化引起的不可逆性脏器损伤来说至关重要。因此,对于任何有症状且处于活动期的IgG4-RD患者,建议尽早开始治疗。目前,基本的治疗策略包括糖皮质激素,糖皮质激素联合免疫抑制剂、B细胞靶向治疗,T细胞靶向治疗以及外科干预等。
2.1 糖皮质激素
目前认为,IgG4-RD的一线治疗为糖皮质激素[36-37],可用于疾病的诱导缓解[38], 初始剂量为0.6~0.8 mg/(kg·d),初始剂量可随患者临床症状适当加减,待病情有效控制后,规律减量,每1~2周递减5 mg直至维持剂量,尽管糖皮质激素短期免疫冲击后的初始缓解率较高,但暴发和复发仍很常见。有研究报道,首例IgG4-AIH患者经过系统规范治疗,肝酶降至正常水平,随访5年后进展为IgG4-SC[39]。因此,虽然长期使用糖皮质激素有骨质疏松、糖尿病和感染的风险,还是建议低剂量糖皮质激素(5 mg)维持治疗3年,甚至更长时间以防止复发[40]。
2.2 免疫抑制剂
免疫抑制剂可作为糖皮质激素的辅助治疗,为避免长期使用糖皮质激素发生不良反应,在维持治疗期可联用免疫抑制剂(硫唑嘌呤等)[40]。一项临床荟萃分析比较了糖皮质激素和免疫抑制剂联合治疗与单纯糖皮质激素治疗IgG4-RD的安全性和有效性,结果显示,糖皮质激素和免疫抑制剂联合治疗IgG4-RD患者的缓解率、复发率和安全性都优于单用糖皮质激素[41]。
2.3 B细胞靶向治疗
近年来,B细胞靶向治疗成为IgG4-RD治疗中有希望的前景方向之一,其中利妥昔单抗是目前研究最早、应用最广泛的 B 细胞靶向疗法,其疗效明确[42]。B细胞通过产生过量的IgG4抗体促进IgG4-RD的发生发展,而利妥昔单抗可以使B细胞耗竭,达到缓解疾病的效果。有研究发现,利妥昔单抗可以诱导缓解、预防复发和减少疾病活动度,且通常耐受性良好,仅有少数不良事件报告[43-44]。因此,利妥昔单抗可为糖皮质激素或免疫抑制剂等常规治疗效果不佳的患者提供另一种选择。
2.4 T细胞靶向治疗
IgG4-RD的发病机制涉及各种类型的T细胞,包括辅助性T细胞2、调节性T细胞和滤泡辅助性T淋巴细胞,这些细胞在疾病进展中起着关键作用。因此,T细胞靶向治疗已成为IgG4-RD一种有前景的治疗策略,但目前的治疗选择有限。例如阿巴西普是一种重组融合蛋白,其作用机制是细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4与抗原呈递细胞表面的 CD80/86 竞争性结合来干扰抗原呈递,从而抑制T细胞的激活,可以应用于IgG4-RD的治疗中[45]。但目前国际上对于这一药物应用于IgG4-RD的案例较少。
2.5 外科治疗
当IgG4-RD引起类似肿瘤性病变时,可压迫周围组织,累及胆道系统时,引起管腔狭窄、胆汁淤积,累及胆囊无法与胆囊癌区分时,可以考虑行外科治疗。行外科治疗时需充分权衡利弊,因为有些报道称手术并没有真正缓解疾病[46]。
3 小结与展望
IgG4-RD是一种免疫介导的疾病,以终末期纤维化为特征,可导致多器官功能衰竭,严重影响患者的生活质量。然而,由于缺乏统一的诊断标准,常导致漏诊或误诊,从而延误治疗时机。IgG4-RD病因及发病机制仍未完全阐明,其诊断需联合辅助检查,综合评估,但组织病理活检仍是诊断IgG4-RD的金标准[47]。IgG4-RD各种治疗方案的利弊尚未明确,目前认为糖皮质激素仍是IgG4-RD的一线治疗,但长期应用有一定的副作用。后来发现糖皮质激素联合免疫抑制剂用于IgG4-RD的诱导缓解、预防复发、安全性都较好,可以作为临床医生的治疗选择。而B细胞、T细胞靶向治疗,由于价格昂贵、运用相对较少,一般不做常规选择,未来也许是一种有前景的治疗选择。目前仍有许多问题尚未解决。未来应进一步研究IgG4-RD发病机制及临床特点以及预后,以提高临床医生对这种疾病的认识、诊断和治疗,改善患者预后。
引用：龙均,字颖,王先耀,等.免疫球蛋白G4相关性疾病研究进展[J].临床荟萃,2024,39(08):763-768.
