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酒精使用障碍患者认知功能损害的发病机制

酒精使用障碍(alcohol use disorder,AUD)属于一种复杂且常见的物质使用障碍,包括酒精依赖和酒精滥用。全球大约有23亿人饮酒,长期大量使用酒精会导致多种疾病甚至死亡[1]。世界卫生组织(WHO)在全球酒精与健康(2018年)报告中指出,酒精的使用导致全球每年约300万人的死亡,占全部死亡人数的5.3%,造成了严重的医疗、社会和经济负担[2]。另外,一项流行病学调查显示[3]我国成年人的总体饮酒率为30.5%,其中男性为53.8%,女性为12.2%。男性过量饮酒率为14.0%,女性过量饮酒率为1.1%,男性和女性平均每天饮酒率分别为25.7%和10.9%。长期反复酒精摄入可致酒精依赖、酒精成瘾、酒精中毒、酒精滥用等表现,从而引起一系列神经系统病变损害。各项研究表明长期过量饮酒会导致认知功能损害,如记忆力下降、判断力及执行力受损等[4⇓-6],而这些认知功能损害对患者的日常生活、社会工作、人际关系等方面均有不利影响。既往有研究表明长期大量饮酒导致患者痴呆、认知障碍及脑萎缩风险明显增加[7],这给社会及家庭造成了巨大的经济负担。

因此,阐明酒精相关认知功能损害的发病机制非常重要,但其发病机制较复杂,有研究显示AUD所致认知损害与神经营养因子表达水平降低、血脑屏障完整性破坏及B族维生素缺乏等密切相关,本文将结合近年来国内外AUD及相关认知功能损害的研究,就AUD患者认知功能损害发病机制的研究作以下综述。

1 发病机制

1.1 神经营养因子与认知损害

神经营养因子(Neurotrophin,NT)是一种多肽和小蛋白家族,在发育和成熟的大脑中发挥各种适应性功能,特别是神经元的存活、生长、分化、突触可塑性以及持久记忆的形成和行为巩固等方面[8]。该家族主要包括脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养因子3( NT-3)、神经营养因子4(NT-4)和神经生长因子(NGF),在海马、杏仁核和新皮层中高度表达。

既往研究证明NT作为分子调节剂对酒精引起的毒性、认知能力下降和精神障碍具有长期影响[9]。其中脑源性神经营养因子(BDNF)在神经系统广泛表达,特别是在中枢神经系统,以海马和皮质的含量最高。它通过与酪氨酸激酶B的结合来促进神经细胞生存,增加突触可塑性及神经发生,是临床上可能有效反映认知功能的血清生物学标志物[10]。其他研究表明,BDNF表达水平与酒精摄入量增加有关。Heberlein等[11]研究发现BDNF基因启动子甲基化可能有助于饮酒,因为它在酒精依赖患者中增加,在戒酒期间减少。

此外,一项横断面研究结果表明,BDNF/细胞外信号调节激酶2信号通路在酒精诱导的认知功能损害中起相关作用,并表明早期酒精暴露导致的认知功能影响与神经营养因子信号通路缺陷有关[12]。其中人体模型结果表明:(1)有任何额叶认知和(或)记忆缺陷的AUD组的BDNF、NT-3和IGF-2血浆浓度明显低于健康对照组;(2)AUD患者BDNF浓度与FAB评分(额叶认知)呈正相关。该研究还发现酒精对BDNF、NT-3 具有相关的负面作用,其信号系统也受到酒精的损害,并表明乙醇暴露大鼠存在与酒精诱导的BDNF功能障碍相关的认知障碍:血浆BDNF浓度与熟悉的识别记忆呈正相关,海马区BDNF mRNA水平与辨别指数呈负相关。动物与人类研究均表明,BDNF对于突触可塑性和记忆过程至关重要,而长期饮酒可能会影响BDNF的合成,因此,将监测BDNF和认知障碍作为临床相关的程序,可用于患者分层和旨在增加该生长因子循环水平的治疗干预。

1.2 血脑屏障与认知损害

血脑屏障(blood-cerebral barrier, BBB)是脑微血管内的连续内皮膜,被血管壁细胞和血管周围星形胶质细胞的末端覆盖,是维持中枢神经系统稳态和功能的关键,它通过严格控制内部环境,使其不含毒素和病原体,以提供适当的化学成分。BBB由血管组成,其内皮细胞表现出特殊的紧密连接和极低的跨细胞泡囊运输率(吞饮作用),以严格控制脑间质液的化学分解[13]。饮酒可引起BBB的完整性破坏,这在人类和啮齿类动物中已得到证实[14]。在生理条件下,外周致病分子不易通过BBB,但当BBB的完整性被破坏或通透性增加时,外周有毒物质或微生物可通过BBB引起神经炎症反应,或导致中枢神经疾病甚至神经细胞损伤。

既往有研究表明,长期饮酒会破坏BBB的功能完整性,从而导致并加剧认知障碍[15]。BBB的多细胞系统由多种紧密连接(如闭合蛋白及和膜相关的鸟苷酸激酶紧密连接蛋白)和粘连连接(如钙黏蛋白、连接黏附分子和血小板内皮细胞黏附)有机连接组成[13],它与星形胶质细胞一起介导BBB通透性和脑血管完整性。此外,许多BBB的功能蛋白如低密度脂蛋白受体相关蛋白-1 (LRP1)、晚期糖基化终末产物受体(RAGE)、主要促进因子超家族结构域包含蛋白-2a (Mfsd2a)和水通道蛋白-4 (AQP4)等在维持BBB的完整性中发挥着重要作用[15]。这些蛋白的变化可直接影响中枢神经系统与外周之间的脂质代谢[16-17]、Aβ清除和积累[18-19]、跨膜转运[20]和水交换等[21-22]。动物实验研究发现,长期饮酒通过下调APPswe/PS1dE9转基因小鼠中BBB关键结构和功能蛋白的表达,进而加重了认知功能下降和脑病理形态学改变[15]。Spear等[23]研究表明饮酒还会导致青少年灰质和白质发育不良,并进一步导致认知障碍。多项研究表明,BBB损伤与轻度认知障碍或早期阿尔茨海默病尤其相关[24-25]。同时,由于早期认知障碍患者存在脑毛细血管损伤和海马体中BBB的分解,BBB的破坏可能是人类认知功能障碍的早期生物标志物,独立于Aβ和tau蛋白[26]。

此外,有研究表明长期饮酒可增加BBB通透性,抑制BBB结构和功能蛋白的表达,从而加重海马的认知功能衰退和病理形态改变,促进炎症和氧化应激[27], 这与BBB渗透性和完整性受损有关,该研究还表明BBB完整性可能是酒精滥用造成认知功能障碍和神经功能缺损的主要目标。目前该机制的研究证据比较单一,有必要结合多方面影响因素进一步研究BBB对AUD患者认知功能下降的作用。

1.3 维生素与认知损害

维生素缺乏特别是B族维生素(Vitamin B,VB)缺乏在酒精性认知损害的发病机制中可能扮演重要角色。VB是一类水溶性小分子化合物,主要包括维生素B1(Vitamin B1,VB1)、维生素B6(Vitamin B6,VB6)、维生素 B12(Vitamin B12,VB12),是神经系统生长发育所必需的重要营养素,并与神经功能损害密切相关。既往研究发现较低的VB1水平和较高的终生饮酒量与记忆损害有关,且可预测清醒的酗酒者的选择性认知缺陷[28]。

一项临床研究[29]表明长期大量饮酒会干扰VB1、VB12的代谢,进而导致认知功能受损,同时发现VB12水平降低也可能与认知功能损害相关。VB1影响认知功能的一个可能机制[30]是体内缺乏VB1导致第三脑室和中央导水管周围灰质受到损害,神经营养蛋白水平降低,海马和皮质的神经递质水平降低,进而导致神经可塑性的变化,轻者以轻、中度认知功能损害为临床表现,重者可表现为韦尼克·科萨科夫综合征(Wernick Korsakoff's Syndrome)。此外,动物实验也表明暴露于慢性酒精和(或)VB1缺乏症的小鼠表现出认知功能受损、脑损害以及与记忆、认知相关的脑部结构中β淀粉样蛋白的积聚[31]。而VB12影响认知障碍可能与其作为辅助因子参与特定的生化途径代谢有关,当体内缺乏VB12时,一碳代谢过程受阻,导致大脑中磷酸酯类、胆碱和乙酰胆碱的合成减少,从而降低颞叶、海马的神经发生,并进一步导致认知功能受到损害[3]。

此外,有研究结果显示研究组VB1和BDNF呈正相关,提示认知功能受损的AUD患者VB1缺乏可导致BDNF降低,进而影响认知功能[29]。该研究还推测,长期饮酒可干扰VB的代谢,VB又通过转录调节或其他调节方式影响BDNF的表达,也或者是通过分泌死亡的BDNF神经元而减少BDNF的产生,进而导致认知损伤。目前,维生素缺乏对于认知障碍尤其AUD患者相关认知损害方面的研究还不够全面。

1.4 其他影响机制

其他影响机制如溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid, LPA)可能与酒精-认知障碍有关。PLA是参与神经发育过程的生物活性脂类,其中甘油磷脂部分与几个不同的碳酰基链有关。LPA是血清中所有甘油磷脂中结构最简单的磷脂,在脑内具有高表达,主要通过激活不同的蛋白偶联受体参与脑皮层的形成、细胞增殖、分化和生存功能[32]。

有研究发现LPA血浆浓度与轻度认知障碍之间存在明显的关联[33],研究结果显示AUD组表现出与酒精相关的认知障碍相关的执行功能任务的轻度缺陷,此外,LPA血浆浓度和记忆障碍之间虽然没有显著的相关性,但在脑叶功能和记忆评分之间发现的负相关性与早期的报告一致,这表明一般记忆障碍与其他类型的记忆和执行能力有关。据报道,血浆LPA水平与糖尿病患者MoCA测试评估的轻度认知障碍呈负相关[34]。Castilla-Ortega等[35]研究说明LPA1受体的缺乏与认知改变有关,使用空间记忆任务。此外,一项专注于溶血磷脂酸酰基转移酶(LPAATs)组的分子研究表明,脂质代谢的抑制与认知功能障碍等生理后果有关。研究还发现血浆中LPA(或多不饱和LPA)浓度与BNDF循环水平呈正相关[33],表明多不饱和LPA和BDNF可能都参与了正常的认知加工过程,而这些介质循环水平的降低、皮质/海马LPA和BDNF信号通路的损伤以及酒精相关的认知障碍之间存在明显的相关性[36-37],但这种联系的机制尚不清楚,一个潜在的有趣机制可能与神经炎症过程有关。长期反复饮酒会造成大脑中的神经免疫信号和外周炎症受到一定干扰,研究表明慢性饮酒与炎症机制共同导致了中枢应激反应系统失调[38-39]。另外,研究发现酒精的滥用与脑萎缩相关,主要由白质损伤和皮质神经元树突化的变化驱动多种因素进而导致神经元以及所有类型的神经胶质细胞损伤,并诱导脱髓鞘和轴突损伤,多个证据表明AUD患者有显著的白质改变,而白质改变与AUD相关的运动、情感、感知和认知功能下降显著相关[39]。

总的来说,LPA受到慢性酒精摄入的影响,它们与认知障碍有关,类似于营养因子,如BDNF。目前AUD相关认知损害的发病机制复杂多样,部分因素仍存在争议,如长期持续饮酒对脑部谷氨酸代谢和认知功能的影响,目前研究结果尚不统一,仍需进一步扩大研究。

2 总结与展望

长期饮酒可导致身体各个系统严重损害,据流行病学调查显示酒精已成为全世界位居前十的致死和致残因素。目前,AUD患者越来越常见,同时,AUD相关认知损害患者也随之增加,早期识别AUD相关认知损害对于患者的预后相当重要。因此,识别酒精相关认知功能损害患者的发病机制同样重要,这可以帮助我们采取最佳的治疗方案。本文重点从神经营养因子水平降低、血脑屏障破坏及维生素缺乏等各个方面分别介绍AUD相关认知功能损害的发病机制,为未来有效治疗AUD患者认知功能损害提供更全新的思路。目前AUD相关认知损害发病机制尚不完全清楚,且大部分实验样本量太少,仍需加大样本量实验,并尽可能将基础实验与临床研究相结合,进一步探索更多可能的发病机制,从而揭示疾病潜在的新分子靶点,研发对症药物。同时,积极利用神经心理学办法及现代科技手段,为改善AUD相关认知功能损害探索和开发多领域治疗措施,进而为此类患者的临床治疗及预防提供更多科学理论依据。