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持续性植物状态促醒机制及治疗
持续性植物状态(persistent vegetative state, PVS)是指各种严重脑损伤后的“持续清醒而无意识”状态,又称植物生存。PVS患者表现为下丘脑和脑干功能基本保留,但大脑皮质的功能受损,丧失认知功能,无意识活动,无法遵循指令,不能理解或表达语言,但保持自主呼吸和血压,有睡眠-觉醒周期,眼睛能自动睁开或在刺激下睁开,有无目的性眼球跟踪运动[1]。本病由Jennett和Plum[2]于1972年首次提出。近年,严重脑疾病患者的存活率显著提高,越来越多的患者从昏迷状态转入植物状态(vegetative state, VS)或PVS。据统计,全球PVS发病率约0.03%[3]。我国PVS以每年7%的发生率逐年上升[4]。PVS治疗难度大、效果差、医疗费用高,给社会和家庭带来了巨大的负担。本文就近几年PVS的促醒治疗方法,如神经电磁刺激、西药/中医促醒治疗和综合康复治疗进行综述,以期为临床提供参考。
1 神经电磁刺激
神经电磁刺激通过电、磁或超声波直接干扰大脑皮层的神经活动,从而调节神经功能、兴奋性和连接性。
1.1 正中神经电刺激
手部正中神经在中枢支配区域占较大面积,是中枢神经系统的外周门户。有研究[5-6]发现,正中神经电刺激(median nerve electrical stimulation, MNS)促醒的机制主要有通过棘突与上行网状激活系统(ascending reticular activating system, ARAS)的神经元发生突触,以及直接兴奋ARAS和大脑皮质,进而刺激胆碱能系统、中缝背核-五羟色胺系统、蓝斑-去甲肾上腺素系统;释放乙酰胆碱、五羟色胺和去甲肾上腺素,促进觉醒;提高神经营养因子水平,包括神经生长因子和脑源性神经营养因子,促进突触再生,增强神经可塑性;增加大脑双侧血流量,改善脑缺血半影区的血液供应,减少坏死的神经,并促进神经元的修复与再生;增强皮质电生理活动,有利于最大限度去除皮质抑制,唤醒沉睡的神经元及觉醒通路,逆转昏迷状况。梁文锐[7]进一步研究左右MNS对PVS的治疗疗效,结果发现,右MNS较左MNS疗效好。Cooper等[8]也认为,右MNS是首选,因为在大多数受试者中,无论是左利手还是右利手,运动性言语中枢都位于左额颞区,选择右MNS后,患者意识、言语模式和计算能力得到更高的改善。
1.2 颈髓电刺激(cervical spinal cord stimulation, cSCS)
cSCS手术在全麻下分两步进行,第一步涉及颈椎椎板切除术和电极植入,植入部位位于C2-4椎体的硬膜外间隙;第二步需将刺激发生器皮下植入前胸或后背皮下,电极和刺激发生器通过穿过皮下组织的延伸线连接[9]。cSCS可增强神经生理学,如体感诱发电位(somatosensory evoked potentials, SEP)和脑干听觉诱发电位(brainstem auditory evoked potentials, BAEP),以及脑电图(electroencephalogram, EEG)模式,刺激网状结构丘脑-皮质通路功能,改善脑脊液中儿茶酚胺的代谢,并增加脑灌注,改变局部区域脑血流,从而诱导PVS临床症状改善。陈岩等[10]通过比较48例cSCS促醒治疗的PVS患者与同期保守促醒治疗的50例患者临床资料、神经电生理评分、治疗1年后的疗效,结果发现,研究组脱离PVS 18例(37.5%),对照组脱离PVS 3例(6.0%),由此认为,cSCS促醒技术可促进神经功能的康复,提高脱离PVS比率,有利于患者早期促醒。
1.3 脑深部电刺激(deep brain stimulation, DBS)
DBS应用于中脑网状结构或中央中核-束旁核(centromedian nucleus-parafascicular nucleus, CM-pf)复合体可产生强烈的唤醒反应,并引起局部血流量和脑氧代谢率增加。目前,临床上主要选择CM-pf复合体进行DBS治疗。CM-pf复合体位于丘脑内髓板内,由中央中核和束旁核两者组成,是网状皮质丘脑接替核,非特异性丘脑皮层投射系统的一部分,参与调节大脑皮质兴奋性[11]。CM-pf复合体的电刺激在低频刺激下诱发EEG的募集增加和反应增强;在高频刺激下导致EEG去同步化[12]。何江弘等[13]比较了DBS和cSCS对PVS患者的促醒作用,虽然两者比较差异无统计学意义,但DBS对合并癫痫和缺氧性脑病引起的肌阵挛有缓解作用,而cSCS较常规药物、高压氧(hyperbaric oxygen, HBO)及神经康复治疗对患者肌张力增高的缓解效果更好。
1.4 迷走神经电刺激(vagus nerve stimulation, VNS)
VNS通过电刺激迷走神经来调节大脑功能活动,迷走神经的传入支伸入孤束核,孤束核与间脑、杏仁核和延髓网状结构相连,而延髓网状结构与脑干的网状激活系统密切相关,在调节兴奋方面发挥重要作用。Corazzol等[14]予1例PVS患者进行VNS治疗,植入刺激器3个月后,患者枕顶额叶和基底节区域的活动性增加,昏迷量表修订版(coma recovery scale-revised, CRS-R)评分也从最初的5分升至10分,表明从PVS过渡到最低意识状态(minimally conscious state, MCS)。然而,VNS也有其局限性,如围手术期风险和高昂的成本等。解剖学研究表明,迷走神经在耳廓处有一条传入投射分支[15]。Yu等[16]提出,直接电刺激分支可有类似于经典VNS的效果,而没有与手术相关的潜在风险,并开发了经皮耳廓VNS,成功使1例PVS患者过渡到MCS,CRS-R评分由最初的6分升至13分。
1.5 经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)
tDCS是由电池驱动的恒流刺激器,其使用盐水浸泡的表面海绵电极来施加直流电,阳极位于左侧前额叶背外侧,阴极置于右侧眶上区域[17]。其通过对大脑靶区进行持续而微弱的直流电刺激,改变静息电位的阈值,引起大脑皮层的兴奋性变化,对PVS患者的意识产生临床改善。池林等[18]将38例意识障碍患者分为两组,每组19例,均予常规康复干预,观察组在此基础上行tDCS治疗。两组格拉斯哥昏迷评分(glasgow coma scale, GCS)、PVS、EEG、BAEP、上肢SEP评分在治疗20次后均较组内治疗前改善,且观察组评分优于对照组(P<0.05)。临床疗效评估中,观察组总有效率为89.47%,显著有效率为78.95%;对照组总有效率为84.21%,显著有效率为42.11%。
1.6 脑电仿生电刺激
脑电仿生电刺激仪是一种通过直接数字频率合成技术合成脑电仿真低频生物电流,通过黏贴于两耳侧乳突部位表皮的电极,用仿生物电自颅外无创伤地穿透颅骨屏障刺激小脑顶核区的电疗设备。此电流刺激可启动颅脑固有神经保护机制,改善脑部血液循环,加速修复脑损伤。脑电仿生电刺激完骨、天柱、内关可明显改善PVS患者脑循环及脑代谢,一定程度上改善PVS患者的听觉诱发电位(auditory evoked potentials,AEP)和SEP[19-20]。脑电仿生电刺激结合醒脑开窍针法可通过提高丘脑和额叶的脑血流来改善脑循环,减轻炎症反应,降低血清中肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)、白细胞介素-1β(Interleukin,IL-1β)水平[21-22]。
1.7 重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)
rTMS通过脉冲磁场产生影响脑组织的感应电流,导致神经元去极化,产生诱发电位,改变局部皮层的兴奋性,影响皮层代谢和脑血流,调节脑组织可塑性,从而促进意识恢复。Zhang等[23]将48例PVS患者随机分为两组,治疗组接受rTMS刺激背外侧前额叶皮层,对照组接受假刺激,治疗组30 d和60 d后CRS-R和EEG分级指数高于对照组,BAEP各波潜伏期均短于对照组(P<0.05)。
2 西药治疗
治疗PVS的西药主要有唑吡坦、巴氯芬、金刚烷胺及左旋多巴等。西药促醒治疗主要依赖于两个重要的神经递质轴,即氨基酸轴[谷氨酸/γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid, GABA)]和单胺酸轴(多巴胺/去甲肾上腺素/五羟色胺)。
急性脑损伤后,兴奋性和抑制性神经递质激增。谷氨酸是GABA的前体,具有兴奋性,促进脑细胞吸收有毒代谢物,以稳定脑损伤后的缺血微环境。GABA有抑制性,抑制细胞的新陈代谢,保护细胞免受不利环境的影响。当脑内抑制反应占主导地位时,意识丧失,大脑对氧气需求减少。但随着时间的推移,GABA慢慢耗尽。GABA短缺时,大脑为维持抑制作用,GABA受体敏感性增加,使低GABA水平继续保持其对大脑的抑制性作用,这种反应称为神经休眠[24]。唑吡坦正是通过高选择性与负责调节神经休眠状态的“异常”GABA受体相结合,从而改变异常受体结构,终止异常代谢,促进脑细胞复苏[25]。巴氯芬是GABA类似物,在中枢神经系统GABA B型受体上有激动作用,主要治疗脑损伤后的肌肉痉挛。PVS多伴有严重的去皮质强直,在应用巴氯芬治疗时发现其对PVS有明显改善作用,但由于其透过血脑屏障的能力很弱,口服很难达到效果,故一般使用鞘内注射使患者从VS恢复[26]。
除氨基酸轴,单胺轴对认知和运动功能的恢复也是必不可少的,主要包括儿茶酚胺能药物(包括多巴胺能和去甲肾上腺素能药物)和五羟色胺能药物。多巴胺主要存在于基底神经节,其在认知、运动、记忆和情绪方面很重要;去甲肾上腺素广泛存在于整个脑干、基底节和新皮层,是由多巴胺氧化合成的,在警觉性和觉醒中起主要作用;五羟色胺在抑郁和焦虑中起作用。其中,金刚烷胺属于多巴胺摄取拮抗剂,通过促进突触前的释放和阻断突触后的再摄取来促进多巴胺能的活动,增强依赖多巴胺的黑质、中脑和前脑回路的神经递质的传递,从而调解唤醒、驱动和注意功能[27-28]。左旋多巴属于多巴胺受体激动剂,其反应与基底节损伤和基底节多巴胺能通路的改变有关。Ugoya等[29]报道,服用左旋多巴片剂治疗2~5个月后,患者意识状态明显改善。
3 中医促醒治疗
3.1 中药治疗
中医学中没有PVS这一病名,也无相关描述,常将其归属为神昏范畴,分为闭证和脱证,继发于中风、痴呆、颤证、脑外伤、外感热病及毒损脑络等[30]。中医认为,本病病因是颅脑损伤、七情不遂、痰浊上犯(注意核对)、热病伤脑、毒损脑络、先天不足及髓海空虚等,导致血脉瘀阻、痰浊蒙窍、气血虚少、精气不足,不能上荣于脑窍,闭阻神明所致[31]。在治疗上多采用扶正祛邪的原则。目前常用的中药制剂有益神启窍方、安宫牛黄丸、醒脑静注射液[32⇓-34]等。
3.2 穴位刺激
穴位刺激可激活脑干网状兴奋系统,增加神经元的兴奋性,促进PVS患者意识恢复。临床上多用醒脑开窍针刺法进行治疗,亦有采用靳三针、督脉经穴针刺等。醒脑开窍针法主要选取内关、水沟、三阴交、尺泽、委中、合谷、太冲进行针刺,有助于改善脑细胞的代谢,激活脑干网状兴奋(注意核对)系统的功能,可提高脑外伤VS患者的GCS和CRS-R评分,改善其意识水平[35]。靳三针有疏通经络气血、促进局部血液循环的作用。临床多选择使用颞三针[耳尖直上入发际6.7 cm(2寸)为1穴,水平向前向后各旁开3.3 cm(1寸)为第2、3穴],足三针(足三里、三阴交、太冲),足智针(涌泉穴,跖趾关节横纹至足跟后缘连线中点为第2穴,第2穴向外旁开1指为第3穴)进行针刺。研究发现,靳三针可诱导EEG中α-节律增加,调节脑血流量,由于α-节律与患者运动和日常生活能力密切相关,因此针刺过程中和针刺后α-节律的变化可促进患者康复[36]。哑门、风府是督脉的重要腧穴,督脉起于下极之俞,行于脊里,上入于脑,与肝经交于巅顶,与脑、肾、肝关系密切,针刺督脉能补脑益髓、聪神益智、醒神通脑、开窍启闭。此外,艾灸可明显改善PVS患者的骨代谢,防治骨质疏松,能明显提高PVS患者机体免疫功能[37-38]。
4 综合康复治疗
4.1 运动疗法
每2 h更换1次体位,帮助患者保持良好的姿势;对四肢进行被动关节运动,进行站立训练(仰卧位→坐位→站位),每次30 min,2次/d,可有效促进身体的功能状态,预防和治疗并发症[39]。
4.2 HBO
HBO可改善脑血流和细胞代谢,且还能改善大脑代谢耗氧量,减少脑水肿,降低颅内压,加速脑损伤后的神经细胞和血管再生[40]。有文献报道,HBO综合治疗能有效改善患者EEG表现和PVS临床量表评分,且效果优于单纯物理、药物治疗,HBO综合治疗疗效受年龄和手术方式的影响,年龄>30岁是影响PVS评分改善的危险因素,采用大骨瓣开颅减压术是PVS评分改善的保护因素[41]。
4.3 感官刺激
感官刺激主要包括视、听、味、嗅、触觉刺激,亦是神经康复中常用的治疗方法。研究表明,感官刺激有利于刺激受损伤的神经网络,加速大脑可塑性,促进受损伤大脑的恢复[42]。但将感官刺激作为意识障碍的治疗方法仍存争议。Cheng等[43]发现,感官刺激后,MCS患者CRS-R总分、意识觉醒状态、口腔运动分项得分提高,但在VS患者中未观察到,由此推断感官刺激虽可能不足以恢复意识,但可能会改善MCS患者的行为反应性。
4.4 其他
其他特殊疗法,如吸入高浓度H2可改善蛛网膜下腔出血后的早期脑损伤,潜在机制可能与其抗氧化和抗炎作用密切相关,氢气治疗可通过改善脂质、蛋白质和DNA的氧化损伤,降低氧化应激,减少脑梗死和出血转化,减轻血脑屏障破坏,改善神经行为功能。另外,H2还通过减少TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症细胞因子来减少炎症反应[44]。神经移植主要包括神经干细胞移植、人胚胎嗅鞘细胞移植和脑组织移植。神经干细胞移植是目前的研究热点之一,其不仅能通过加速神经可塑性,促进神经元再生和功能恢复发挥长期神经保护作用,还可促进内源性神经干细胞增殖[45]。
PVS作为临床重症难症,需多学科综合治疗。目前,国内外均开展了治疗PVS的临床试验,但大多存在:临床研究疗效评价指标广泛且不统一,量表评估主观性强。影像学指标CT、MRI,神经电生理指标EEG、SEP、BAEP、AEP,临床评价量表PVS临床量表评分、GCS评分、CRS-R评分、化验指标,如血清中TNF-α、IL-1β和IL-6等,从而导致研究间缺乏可比性;大多数临床研究并未进行随访;PVS病因复杂,尤其是非外伤因素,如缺血缺氧性脑病、脑出血、脑梗死等,预后影响因素很多,应按照不同的病因、病程等进行研究;治疗疗程较长,短期内未见疗效,也是临床研究中的困难。
引用：金鑫, 吴金玲, 尹丽丽.
