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血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂ARNI在高血压治疗中的研究进展
当收缩压(systolic blood pressure, SBP)超过140 mmHg和(或)舒张压(diastolic blood pressure, DBP)超过90 mmHg时,可以诊断高血压[1]。这些标准适用于成年人。高血压及心血管疾病是健康中国行动的重点防治疾病,尽管药物治疗越来越有效,人们对高血压及其并发症的认识也越来越高,但仍有许多接受治疗的高血压患者的血压仍然控制不佳。目前高血压的治疗主要以药物治疗为主,针对不同患者可选择的降压药不同。
目前常用的降压药物包括4大类:①抑制肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)活性的血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)类;②抑制交感神经系统(sympathetic nervous system,SNS)的β受体阻滞剂;③抑制血管收缩的钙通道阻滞剂(CCB);④降低容量负荷的利尿剂。
然而传统的药物难以同时满足心、脑、肾等多病共治的需求。
沙库巴曲缬沙坦——首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor,ARNI),针对具有很好血压调节作用的利钠肽系统(natriuretic peptide system,NPS)作为降压治疗新靶点,实现了从强效降压到心脑肾多器官保护全覆盖的作用[2]。
1 高血压的病理生理机制
高血压包括原发性高血压与继发性高血压,原发性高血压的发病机制尚不清楚,但认为是多种因素参与的,包括:精神-神经因素、肾素-血管紧张素系统、食盐摄入量、遗传因素、血管高反应性、肥胖及前列腺素、血管舒张素和缓激肽。而继发性高血压无疑取决于原发病:肾性高血压、内分泌性高血压、妊娠高血压[3]。
2 高血压介导的脏器损害
高血压介导的器官损伤的定义:由血压升高引起的动脉血管和(或)其供血的器官的结构或功能改变。如果高血压未得到治疗,或诊断较晚,或控制不充分,则发生器官损伤的风险增加[4]。
2.1 高血压对心脏的损害
高血压患者长期处于左心室高负荷状态,左心室肥厚(left ventricular hypertension, LVH)、左心室舒张功能受损、左心房扩大、心律失常、心力衰竭的风险增加。持续升高的血压水平被认为会产生血流动力学过载,从而导致左心室几何形状的功能适应和结构变化,这反过来又可能导致左心室质量和重塑增加。这些适应以及与遗传,生化,神经激素和代谢因子的相互作用,是LVH发展的原因。一旦建立,LVH往往会促进不利心脏效应的发生,例如心房和室性心律失常,心肌僵硬,舒张功能障碍,冠状动脉血流量减少,冠状动脉疾病和充血性心力衰竭[5]。
2.2 高血压对血管的损害
长期的血压升高会对血管造成一定的损害,血压的升高对血管壁产生的机械应力损伤是最早期的损害,在高血压患者中,微血管系统压力的持续升高会导致内皮细胞功能障碍,内皮细胞会产生多种维持血管稳态的物质,一氧化氮是其中之一,高血压患者一氧化氮减少及血管系统中一氧化氮生物利用度降低,导致防止动脉粥样硬化的功能减退,心血管疾病发生率进一步升高[6-7]。在高血压的情况下,血管平滑肌细胞的增殖和肥大,导致血管壁增厚,冠状动脉血流储备减少。这些会增加急性冠脉综合征和心肌梗死的风险。
2.3 高血压对肾脏的损害
由于高血压导致血管损害,会引起肾小动脉和细动脉硬化,导致管腔狭窄,肾脏缺血、缺氧,肾小管萎缩等改变,继而逐步发展为肾功能不全。此外,高血压多表现为盐敏感性,最初的盐诱导肾灌注压升高可能会诱导免疫细胞浸润到肾脏中,从而浸润细胞释放细胞因子、自由基和其他导致肾损伤的因子,同时在钠和水的潴留增加以及血管阻力的作用下,导致高血压的进一步发展[8]。高血压会加重肾脏损害,肾脏病变也会加重高血压。
2.4 高血压对眼的损害
血压持续升高会导致动脉硬化。这导致血流阻力增加,灌注减少,从而导致视网膜缺血。动脉硬化性病变可引起血管结构的若干改变,例如内膜增厚、中壁增生和透明质变性。在眼底镜检查中,这些变化表现为小动脉改变,提示它是高血压的持续性和长期标志物。Cheung等[9]进行的观察表明,视网膜小动脉和静脉曲率增加也与慢性高血压有关。当高血压控制不佳或达到极高值时,损害会进一步加重。在晚期高血压中,可能会因颅内压升高使视神经乳头及其血管压力增大导致视盘缺血和水肿[10]。
3 ARNI药理作用机制
沙库巴曲缬沙坦是一个双靶点的共晶体药物,不是两种药物的物理性混合。它是由ARB缬沙坦及脑啡肽酶抑制剂前体AHU377以1∶1比例组合而成的复方制剂,口服沙库巴曲缬沙坦后由无活性的AHU377代谢成为有活性的脑啡肽酶抑制剂成分LBQ657[11]。单独使用脑啡肽酶抑制剂增强NPS的同时会增加血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)水平,升高的AngⅡ削弱利钠肽作用。ARNI通过抑制RAAS系统和增加内源性利钠肽浓度,从而产生利钠利尿、舒张血管、抑制交感神经活性及RAAS系统,延缓心室重构的发生。同时能够作用于血管紧张素受体ATR1及抑制脑啡肽酶对钠尿肽的降解,使外周血管舒张、排钠利尿、抑制交感神经活性及RAAS的过度激活,减慢心率,降低心脏的前后负荷,从而抑制心室重构并且延缓心力衰竭的发生。
3.1 治疗高血压的作用机制
沙库巴曲缬沙坦作为首个ARNI,具有独特双通道作用机制,保证缬沙坦及沙库巴曲这两种药物成分同时发挥作用,抑制RAAS系统同时增强NPS,协同降压。NPS包括心房利钠肽(atrial natriuretic peptide, ANP)、脑钠肽( BNP)、C型利钠肽3种利钠肽及3种受体,而其主要作用是参与水钠调节促其从肾脏排泄,发挥降压作用。ANP和BNP通过利尿、利钠作用、血管舒张作用和抑制醛固酮分泌对AngⅡ表现出拮抗作用,而C型利钠肽则参与调节血管张力和血压等作用[12]。沙库巴曲可增强NPS,即可以促进血管舒张、降低交感神经活性,抑制RAAS,起到降压作用。缬沙坦抑制RAAS系统,其是肾脏产生的一种升压调节系统,引起血管平滑肌收缩及水钠潴留,产生升压作用。缬沙坦属于ARB类降压药,通过选择性阻断AngⅡ受体(AT1型),阻断了AngⅡ收缩血管、升高血压、促进醛固酮分泌、水钠潴留、兴奋交感神经等作用,起到降压作用[13]。RAAS系统的短期激活可促进钠水重吸收、收缩血管及正性肌力的作用,但长期作用下会导致肾小球内压增加、血管重塑、动脉粥样硬化、长期正性肌力从而导致心肌肥厚。过度激活AngⅡ和醛固酮水平导致促纤维化、炎症和肥厚的环境,导致心血管和肾脏组织的重塑和功能障碍。所以沙库巴曲缬沙坦可在降压的同时抑制心肌重构。
3.2 心肾保护的作用机制
3.2.1 对心功能的保护作用
在心力衰竭早期,作为维持循环系统稳态的代偿机制,心输出量和血压的下降触发RAAS和SNS的上调,然而这些代偿机制最终会失效,RAAS和SNS的长时间激活会导致组织重构,导致心肌肥厚和纤维化,最终导致患者的病情恶化[14]。沙库巴曲缬沙坦有增强NPS的作用,其中ANP和BNP抑制血管平滑肌细胞增殖,抑制血管纤维化进展,直接作用于心脏抑制心肌肥厚和纤维化。
3.2.2 对肾功能的保护作用
肾功能损害与高血压密切相关,保护肾功能是抗高血压药物的预期作用之一。在PARAGON-HF研究中共包括4822名射血分数正常的心力衰竭患者,其中沙库巴曲缬沙坦组2 419名,缬沙坦组2 403名。平均随访35个月,发生复合肾脏结局(肾小球滤过率降低≥50%、终末期肾病和肾源性死亡)97例,其中33例(1.4%)患者接受沙库巴曲缬沙坦治疗,64例(2.7%)患者接受缬沙坦治疗,发现沙库巴曲缬沙坦组肾小球滤过率的下降幅度小于缬沙坦组[15]。沙库巴曲缬沙坦治疗后肾小球滤过率和尿白蛋白肌酐比的增加可以通过抑制RAS和激活NPS调节肾血流动力学的分子机制来解释。缬沙坦抑制RAS可诱导传出小动脉扩张,导致肾小球内压力和肾小球滤过率降低。相反,NPS主要诱导传入小动脉的扩张,导致肾灌注流量和肾小球滤过率的增加[16]。
4 ARNI对高血压治疗的进展
沙库巴曲缬沙坦多次被证实可应用于心力衰竭的患者,尤其是射血分数减少的心力衰竭的患者,而近年来,沙库巴曲缬沙坦陆续被证实其降压益处,也得到相关指南认可和推荐。一项多中心、随机、双盲、阳性对照、平行的针对亚洲轻中度高血压患者研究(中国为主,占比85%),共随机抽取1438例患者,旨在评估亚洲轻中度原发性高血压患者使用沙库巴曲缬沙坦与奥美沙坦后的疗效和安全性,轻度至中度高血压患者(平均年龄57.7岁)随机接受每日一次沙库巴曲缬沙坦200 mg(479例)、沙库巴曲缬沙坦400 mg(473例)或奥美沙坦20 mg(486例),持续8周。主要终点是在第8周,第8周时沙库巴曲缬沙坦200 mg组与奥美沙坦20 mg组的平均坐位SBP较基线降低。次要终点包括沙库巴曲缬沙坦400 mg平均坐位SBP降低、以及与奥美沙坦相比临床及动态血压和脉压降低。经治疗8周后,与ARB类药物相比,沙库巴曲缬沙坦对SBP降幅更大,最大可达21 mmHg[17]。一项meta分析首次进行了ARNI(200 mg)与传统5大类降压药物(ACEI 、ARB、β受体阻滞剂、CCB、利尿剂的常规计量)疗效的比较,此次分析纳入了64项随机对试验进行综合分析,结果表明:沙库巴曲缬沙坦200 mg降低诊室SBP疗效优于传统5大类降压药[18]。PARAMETER研究是一项多中心、双盲、随机对照试验,共纳入454例高血压患者,随机给予沙库巴曲缬沙坦200 mg/d或奥美沙坦20 mg/d治疗,4周后可调整剂量,共治疗12周,在治疗12周后,比较了24 h平均肱动脉和主动脉SBP的变化,结果表明:与ARB相比,沙库巴曲缬沙坦降压更为平稳,可实现24h持续降压,且夜间降压幅度更大[19]。一项为期8周、多中心、开放标签的研究中,首次评估了新型ARNI在严重高血压患者中的安全性,纳入35例年龄≥20岁的日本重度高血压患者,旨在评估重度高血压患者中沙库巴曲缬沙坦的疗效。2周后对于未达到办公室DBP<100 mmHg和SBP<160 mmHg且无安全问题的患者沙库巴曲缬沙坦剂量增加到400 mg/d(32例),然后在4周后未达到办公室DBP<90 mmHg和SBP<140 mmHg且无安全问题的患者选择性添加另一种抗高血压药物(ARB及ACEI类除外)(21例)。第8周时,办公室SBP/DBP(基线173.4 mmHg/112.4 mmHg)和脉压(基线61.0 mmHg)的降低分别为35.3/22.1 mmHg和13.2 mmHg。不良事件的总发生率为48.6%,无头晕、低血压或血管性水肿的报告[20]。基于沙库巴曲缬沙坦的方案通常耐受性良好,可作为亚洲患者严重高血压的治疗选择,特别是在降低SBP和脉压方面,同时发现沙库巴曲缬沙坦治疗1周即可获得最大降压幅度的80%,治疗2周降幅高达91%。结合以上研究发现沙库巴曲缬沙坦的降压作用表现出起效快、降幅大、平稳降压等三重优势。
5 小结
沙库巴曲缬沙坦是一种新增的高血压患者的有效的治疗药物。这种获益的效果不仅仅有强效、平稳控压及快速降低血压的效果,更加强调靶器官的保护及心血管获益的作用,实现高血压管理从降压治疗转变至心肾疾病全程保护。此外,沙库巴曲缬沙坦对于心力衰竭患者的治疗已被指南推荐,最新2022年美国AHA心力衰竭指南推荐ARNI对于射血分数降低型心力衰竭和NYHA分级Ⅱ至Ⅲ类症状的患者,ARNI为Ⅰa类指征,建议使用ARNI降低发病率和死亡率[21]。
引用：郭雨, 李永东.
