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肿瘤相关静脉血栓栓塞症研究进展
静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism, VTE)包括深静脉血栓形成(deep vein thrombosis, DVT)和肺栓塞(pulmonary thromboembolism, PE),是恶性肿瘤的常见并发症,是癌症患者死亡的第二大原因。癌症相关VTE对癌症患者具有深刻的影响,与患者生存质量下降、住院增加、经济负担加重及抗肿瘤治疗延迟或中断密切相关。尽管癌症治疗的快速进步已经使患者的预后有了明显改善,但癌症患者VTE的发生风险并没有减少,事实上,一些研究表明癌症相关VTE的发病率在过去20年中反而升高了[1-3]。据估计,大约15%的癌症患者将发生VTE[4]。VTE风险增加可能与癌症新的治疗方式,包括抗血管生成药物、多种酪氨酸激酶抑制剂、免疫治疗和中心静脉导管术的广泛应用等有关,因此,肿瘤相关VTE并不会随着癌症治疗的进步而得以解决[5-8]。过去的几十年里有大量的研究阐述了肿瘤相关VTE的危险因素、验证了风险评估工具,并对肿瘤相关VTE的治疗和预后做了进一步阐述,使得肿瘤相关VTE的一级和二级预防得到了很大进步,现就恶性肿瘤并发VTE的危险因素、诊断筛查、风险评估模型、治疗方法、患者预后等方面研究进展情况综述如下。
1 危险因素
VTE是一种多因素共同作用所引起的疾病。临床危险因素可分为患者相关、癌症相关、治疗相关。患者自身因素包括年龄、性别、种族、肥胖、遗传性或获得性凝血功能异常、共患疾病和既往VTE病史[9]。肿瘤相关因素包括肿瘤部位、组织学类型、分期。肿瘤的原发部位不同,VTE发生几率也不同,患有乳腺、妇科相关、消化道、肺、肾脏、脑肿瘤的患者VTE发生率较高[10-11]。根据荷兰的一项以大规模人群为基础的病例对照研究,VTE的风险在恶性血液病(
2 诊断与筛查
主要包括DVT、PE、腹部血栓形成以及其他VTE事件,其中以DVT和PE最常见[25]。诊断DVT和PE需要全面的临床评估,经验性或基于风险评估模型的评估和最终的客观诊断性检查。DVT和PE的临床表现缺乏特异性,需要临床医生仔细鉴别。DVT最常见的症状和体征包括下肢疼痛、肿胀和红斑。研究发现,恶性肿瘤患者发生双侧DVT的比例是非恶性肿瘤患者的2倍[26]。肿瘤患者发生上肢DVT的比例是非肿瘤患者的18倍,且最容易发生在有深静脉置管的患者中,因此,当肿瘤患者出现上肢疼痛、红肿时,临床医生应立即考虑DVT可能[27-28]。VTE也可能发生在癌症患者的少见部位。在消化道实体肿瘤和骨髓增生性疾病患者中,患者突发腹部或盆腔疼痛、恶心、呕吐、胃肠道出血可能与内脏静脉血栓形成有关[29]。急性PE的典型临床症状包括呼吸困难、胸痛、晕厥和咯血等。由于PE症状和体征的非特异性,以及被原发肿瘤症状所掩盖,有很高比例的PE病人是在偶然情况下(如进行肿瘤病情评估时)被发现的,而不是为评估PE而发现[30]。很多内脏静脉血栓也是在偶然情况下被发现的[27]。
目前,压迫性下肢深静脉超声可确诊DVT[31]。腹腔静脉超声或CT血管造影术是诊断内脏静脉血栓的首选方法[28],而肺动脉造影是确诊PE的首选方法[32]。值得注意的是,DVT或PE可以是恶性肿瘤的表现症状,对特发性VTE患者应常规进行恶性肿瘤的筛查。肿瘤相关VTE的风险因肿瘤的部位和肿瘤的组织学分级以及所接受的治疗不同而不同。早期筛查和识别高危患者,并让这些患者尽早接受血栓预防治疗至关重要。
3 风险评估工具
恶性肿瘤并发血栓的几率比普通患者高6倍,恶性肿瘤本身即为VTE发生的重要危险因素,因此指南建议对所有住院和门诊的恶性肿瘤患者均需要进行VTE风险评估[33]。鉴于VTE病理生理学的复杂性,目前没有任何一个危险因素或生物标志物可以单独用于识别VTE高危患者。VTE的风险评估工具根据患者的临床症状、高危因素和实验室参数进行VTE可能性分层,而“活动性肿瘤”在大多数风险评估工具中是其中一个评分项目。根据评分结果,如果DVT或PE可能性低,则应进行D-二聚体检测,以进一步排除VTE。然而,D-二聚体水平可以在任何可能有组织损伤的情况下观察到,如感染、妊娠、癌症和衰老,以及血肿或间质出血[34]。研究显示,肿瘤患者的D-二聚体水平是普通人群的3倍以上[32]。因此,癌症患者的D-二聚体最佳阈值需要更多的研究来进一步确定。
对于实体肿瘤患者,目前推荐使用霍拉纳评分(Khorana score)来预测血栓形成几率。它是Khorana教授于2008年依据肿瘤化疗病人的临床特点研发的,并在此后在多项研究中得到验证[35-36]。最初的研究将使用该工具获得的评分≥3分定义为VTE高危,然而最近又将需要进行血栓预防治疗的最佳临界值定义为≥2分[33]。Khorana评分已广泛用于门诊癌症患者进行VTE风险评估,如评估为高危则需给予血栓预防治疗。国外一项研究显示,在住院患者中Khorana评分为高危的患者比低危的患者更有可能发生VTE(
近年来,国外学者通过替换或增加Khorana评分中的变量,开发了一系列模型。PROTECHT模型通过在Khorana评分已经考虑到的预测变量中加入基于铂类或吉西他滨的化疗。与Khorana模型相比,PROTECHT模型能够更好识别VTE高危患者[39]。CONKO模型则是将Khorana评分表中的BMI≥35 kg/m2更改为活动能力评分≥2分[40]。2017年建立的ONKOTVE模型将Khorana 评分>2分作为其中一个变量,且增加肿瘤压迫血管/淋巴程度、既往血栓史和癌症发生远处转移 3 个易于使用的临床协变量。与Khorana相比,该模型在3个月、6个月、12个月时的VTE发生风险ROC曲线下面积显著改善(71.9% vs 57.9%, 75.4% vs 58.6%, 69.8% vs 58.3%)[41]。Xiong等[42]通过回顾性研究进一步发现ONKOTVE是评估住院肺癌内科患者的最佳评分。但上述研究为回顾性研究,还需要更大样本的前瞻性队列研究以验证其评估VTE高风险的价值。
COMPASS-CAT风险预测模型是Gerotziafas等[43]于 2017 年开发的一项由1355位癌症患者构成的多中心、前瞻性队列研究。该模型包含肿瘤相关危险因素、易感危险因素、生物标记物共8项变量,主要适用于乳腺癌、结直肠癌、肺癌或卵巢癌等普通实体肿瘤的门诊患者。Abdel-Razeq等[44]研究将COMPASS-CAT和Khorana模型同时应用于接受化疗和(或)免疫治疗的非小细胞肺癌患者,验证结果表明COMPASS-CAT模型能识别更多的高危患者,VTE发生率更高。
此外,还有Caprini、Padua、Wells等普适性风险评估量表,在过去的几年中,一些新的或改良的风险评估工具被陆续提出,有些评估工具中增加了生物标志物,但是这些评估工具的准确性仍有待进一步验证[45],在癌症住院患者中选择哪一种评估工具更优,有待进一步研究。特别值得关注的是,Young等[46]利用原发肿瘤部位和D-二聚体水平,并结合nomogram风险预测图发明的一种VTE风险评估工具可以计算出具体某个肿瘤患者的VTE发生概率,具有很大的临床使用价值,但是该风险评估工具并未确定哪些患者可在血栓预防治疗中受益。并且,Qin等[47]正在通过改进的德尔菲法和层次分析法设计开发一项更适合中国人群的癌症相关VTE的风险评估工具。
4 治疗
抗凝治疗是肿瘤相关VTE治疗的基石。尽管VTE在肿瘤患者中非常普遍,并且是导致其死亡的主要原因之一,但专门针对肿瘤患者的抗凝治疗方面的研究仍然非常有限。例如,最佳剂量、治疗持续时间和药物-药物相互作用的研究很少。随着人口老龄化趋势,癌症的患病率增加,晚期恶性肿瘤患者的存活率持续提高,癌症相关的VTE的患病人数将会增加,如何更有效和更安全的抗血栓治疗变得越来越紧迫。选择最适合患者的抗凝药需要充分考虑肿瘤类型、出血风险、胃肠道耐受性和药物-药物相互作用等因素。患者的偏好和预期寿命在制定治疗决策时也需着重考虑。选择最合适的抗凝药将提高癌症患者的风险-效益比并最大程度提高肿瘤患者的生活质量。针对抗凝疗程,血栓形成和癌症国际倡议组(ITAC)于2022年制定的临床实践指南建议不管使用低分子肝素(low molecular weight heparin, LMWH)还是口服抗凝药物,至少维持6个月的疗程[48]。
4.1 LMWH
在LMWH应用于临床之前,所有VTE患者常规接受普通肝素抗凝治疗,随后过渡到华法林或其他维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist, VKA)。直到2003年,LMWH在癌症患者中被证明比VKA更有效,自此LMWH成为了标准治疗方案。CLOT研究是第一个对比LMWH单药与VKA预防和治疗活动性癌症患者VTE的随机对照试验[49]。研究表明LMWH达肝素钠在减少症状性静脉血栓栓塞复发方面优于VKA,且不增加出血风险。在其他类似的临床试验中,也证明了使用其他LMWH可以提高疗效。在随后的几十年里,LMWH在世界各国的临床实践指南中一直是优先推荐的抗凝治疗方法[50-51]。然而,注射的不便和经济负担仍然是使用LMWH的主要障碍。
4.2 新型口服抗凝剂(new oral anticoagulants, NOACs)
非VKA类口服抗凝剂,又称为NOACs,包括依度沙班、阿哌沙班、利伐沙班、达比加群等。在2010年代早期进行的临床研究证明,长期服用NOACs在无癌症患者中的抗凝效果不劣于VKA治疗,且不需要凝血功能监测,这使得在肿瘤患者中使用VKA的另一种替代方法成为可能[52]。截至目前,已经完成数个开放标签的临床试验,以解决NOACs治疗癌症相关VTE是否与LMWH一样有效和安全[53-54]。
第一个发表的用NOACs治疗癌症相关的VTE的研究是Hokusai VTE癌症研究[55]。1050名患有VTE的晚期癌症患者在接受5天的LMWH治疗后,以开放标签的方式随机分配到依度沙班组(60 mg或者符合剂量减少标准的患者为30 mg)或继续达肝素组,并接受至少6~12个月的抗凝治疗。主要的观察指标是血栓的复发率和大出血发生率。结果显示,在12个月的随访期内,依度沙班的复发性静脉血栓栓塞或大出血的复合结果并不劣于达肝素,且依度沙班组VTE复发率低于达肝素组(7.9% vs 11.3%)。依度沙班组严重出血率显著高于达肝素组(6.9% vs 4.0%),进一步分析显示,依度沙班组大出血事件主要发生在消化道恶性肿瘤(食管癌、胃癌、肝胆癌、胰腺癌和大肠癌)患者中。对于大多数癌症相关VTE患者的治疗,依度沙班可以是LMWH的一种代替方案,但是,由于大出血风险增加,建议胃肠道恶性肿瘤的患者慎用[56-57]。
CASTA-DIVA研究是一项前瞻性、随机、开放标签、非劣效性研究,旨在研究比较利伐沙班与达肝素钠在活动性肿瘤合并症状性VTE患者中的疗效和安全性[58]。研究共纳入158名合并症状性VTE的活动性肿瘤患者,随机分为利伐沙班组(15 mg 2次/d, 持续21 d后改为20 mg 1次/d)和达肝素组(200 IU/kg 1次/d 持续30 d后150 IU/kg 1次/d)。所有患者都接受了3个月的抗凝治疗。主要观察终点是3个月时复发VTE的累计发生率,包括症状性或偶发性近端DVT或PE以及肺血管或静脉阻塞恶化以及大出血。结果显示,利伐沙班组和达肝素组分别有4例和6例患者出现主要转归,分别有1例和3例患者出现大出血。虽然本项试验中的患病人数不足以达到非劣效性的预定义标准,但疗效和安全性结果与先前样本量更大的SELECT-D研究[59]结果一致。因此,在治疗肿瘤相关VTE领域,利伐沙班可作为LMWH的有效替代药物。
在Agnelli等[60]研究中,1155名癌症相关VTE患者随机接受口服阿哌沙班(前7 d剂量为10 mg 2次/d,随后为5 mg 2次/d)和皮下注射达肝素钠(第一个月剂量为200 IU/kg 1次/d,随后为150 IU/kg 1次/d)治疗6个月。主要疗效结果为6个月VTE复发和大出血。阿哌沙班组中32例(5.6%)发生VTE,达肝素钠组中有46例(7.9%)发生VTE;阿哌沙班组有22例(3.8%)出现大出血,达肝素钠组有23例(4.0%)出现大出血,差异均无统计学意义。结果表明,阿哌沙班VTE累积复发率和大出血发生率均非劣于达肝素。一项小规模的临床研究(ADAM研究)的结果也支持阿哌沙班是一种有效的NOACs,可用于肿瘤相关VTE治疗[61]。
以上研究支持依度沙班、利伐沙班和阿哌沙班可作为LMWH的替代品应用于癌症相关VTE治疗,但是目前缺乏对这些药物的直接比较研究,且上述研究在患者的选择和方法学上存在异质性,而患者的选择是避免大出血的关键。上述研究也未涉及原发性脑肿瘤、中枢神经系统转移瘤或血液系统恶性肿瘤,以及存在严重血小板减少、肾肝功能损害的患者。最后,目前广泛使用的新型抗肿瘤免疫治疗药物可能会对患者的自身免疫系统产生不可预测的影响,并可能影响NOACs治疗的有效性和安全性,但是这方面的研究很少。
5 肿瘤相关VTE的预后
VTE是全球第三大心血管死亡原因,PE患者的30 d死亡率为5.2%,DVT患者的30 d死亡率为3.3%[62-63]。VTE在癌症患者中的患病率特别高,他们的风险比普通人群高9倍[3,64]。VTE事件的发生与患者的不良预后相关。Alcalay等[65]发现局部转移的结直肠癌患者发生VTE后其死亡率显著增加。在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中也证实,合并VTE使患者存活率降低。来自澳大利亚的研究发现,在672名接受免疫检查点抑制剂治疗肿瘤患者中,VTE的发生与死亡率增加相关(
引用：陈诗雨, 罗专波.
