Knoevenagel缩合反应

学术   科学   2025-01-27 09:02   上海  

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羰基化合物和活泼亚甲基化合物在弱碱性胺催化下缩合制备α,β-不饱和羰基化合物的反应。E. Knoevenagel在1896年首先报道了此反应,因此被称为Knoevenagel缩合反应。Knoevenagel 反应是对Perkin反应的改进,活泼亚甲基化合物的存在,使得弱碱作用下,就能产生足够浓度的碳负离子进行亲核加成。弱碱的使用避免了醛酮的自身缩合,因此除芳香醛外,酮和脂肪醛均能进行反应,扩大了适用范围。该反应主要用来制备 α,β-不饱和化合物。
反应特点:一、醛的反应速率快于酮;二、常用的活泼亚甲基化合物通常有两个吸电子取代基,常见的有丙二酸二乙酯、米氏酸、乙酰乙酸乙酯、硝基甲烷和丙二酸等,但事实上任何含有能被碱除去氢原子的 C-H 键化合物都能发生此反应;三、反应常用的碱性催化剂有哌啶、吡啶、喹啉和其他一级胺、二级胺、三级胺等,另外还有上述胺的盐,Lewis酸三级胺络合物(e.g., TiCl4/Et3N),氟化钾和磷酸铝等无机物也可以催化此反应;四、此反应会生成水,除水可以使反应平衡向产物方向移动,因此利用分水器除水,加入分子筛或其他除水试剂去除反应生成的水可以提高产率;五、反应溶剂通常使用极性非质子溶剂(如DMF),因为质子性溶剂会抑制1,2-消除步骤;六、反应生成的二羧基产物,可以水解脱羧得到相应的α,β-羰基化合物;
七、R3和R4 或者R5和 R6基团不同时,产物是几何异构体的混合,具体的选择性和空间效应有关;

八、通常热力学稳定的产物是主要产物。



反应机理

胺作为碱对活泼亚甲基进行拔氢,得到碳负离子。另一分子的胺再和羰基化合物缩合得到亚胺离子。碳负离子进攻亚胺离子,1,2-消除脱掉胺,水解脱羰,得到产物。


三级胺催化机理:



反应实例

J. Med. Chem. 1994, 37, 3977-3985】



【 J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7426-7427】



J. Org. Chem. 1996, 61, 2839-2844】



J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11353-11354】



Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2045-2047】



Synth. Commun. 2005, 35, 739-744】




Org. Process Res. Dev. 2006, 10, 36-45】



Org. Lett. 2013, 15, 1854–1857】




Emil Knoevenagel (1865-1921) 生于德国汉诺威。在哥廷根大学师从Victor Meyer和Gattermann,1889年获得Ph.D.学位。1900年出任海德堡大学的正教授。1914年爆发一战,Knoevenagel从军,任参谋。战后,继续进行研究工作。1921年死于阑尾切除手术。




参考资料

一、Name Reactions (A Collection of Detailed Reaction Mechanisms), Jie Jack Li, Knoevenagel condensation,page 345-346.

二、Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSynthesis, László Kürti and Barbara Czakó, Knoevenagel Condensation,page 242-243.

三、化学空间:https://cn.chem-station.com/reactions/2014/03/%e5%85%8b%e8%84%91%e6%96%87%e7%9b%96%e5%b0%94%e7%bc%a9%e5%90%88%e5%8f%8d%e5%ba%94%ef%bc%88knoevenagel-condensation%ef%bc%89.html




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