α-芳基羰基衍生物因其广泛的药用价值而备受关注。例如,氟比洛芬是一种著名的镇痛药,同时能够选择性抑制 β-淀粉样蛋白 1–42 (Aβ42) 的分泌,因此被视为治疗阿尔茨海默病的潜在药物。此外,非诺洛芬和萘普生分别是重要的抗风湿药和抗痛风药。随着对新型非甾体抗炎药 (NSAID) 和其他创新药物需求的增长,开发满足制药行业未满足医疗需求的 α-芳基羰基衍生物合成新方法,已成为一个迫切需要解决的课题。
武汉大学周强辉团队提出了一种基于 Borono-Catellani 型芳烃二次烷基化反应的模块化平台技术,用于高效合成 α-芳基羰基衍生物。该方法具有广泛的底物适用性,包括芳基硼酸儿茶酚酯、仲烷基溴化物,以及多种终止试剂(如烯烃、炔烃和 Zn(CN)₂),同时反应条件温和,具有良好的功能团耐受性。
特别值得关注的是,利用带有 Evans 手性助剂的 α-溴甲酰胺 1:1 非对映体混合物作为亲电试剂,实现了基于动态动力学不对称转化(DyKAT)的不对称版本,并获得了优异的非对映选择性(>20:1 d.r.)。所生成的手性产物可轻松转化为多样化的对映体富集的 α-芳基丙酸衍生物,为新型 NSAID 的发现提供了强有力的基础。
通过机理研究和 DFT 计算,揭示了 Borono-Catellani 二级烷基化反应中一个关键的立体保持氧化加成步骤。这一研究不仅清晰地阐释了 DyKAT 反应立体选择性的起源,也为进一步优化和应用该技术提供了重要理论指导。