导读
正文
（图片来源：Nat. Chem.）
首先，作者以4-溴哌啶-1-羧酸苄酯与二正丁胺作为模板底物对反应进行探索（Table 1）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用CuBr (8 mol%), 双膦配体 P (8 mol%), L1 (8 mol%), CsOPh•H2O (2.0 equiv.), 在440 nm光照射下，乙醚中-10 oC反应，可以以96%的产率得到相应的叔烷基胺产物1。控制实验表明，在没有铜催化剂、配体以及光照条件下反应是不发生的。此外，此转化对水和氧具有一定的兼容性。值得注意的是，当将此转化放大至克级规模，仍可以以89%的产率得到产物，证明了此转化的实用性。
在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物兼容性进行了考察（Table 1）。实验结果表明一系列不同取代的环状或非环状二级烷基胺具有良好的兼容性（包括缩醛、醇、烯基、炔基、芳基三氟甲磺酸酯、苯并噁唑、苯并噻吩、环氧化物、吲哚、酮、腈、硫醚以及非活化的伯烷基氯），以59-99%的产率得到相应的产物1-12。值得注意的是，该方法可应用于生物活性化合物如desipramine和 norverapamil的官能团化（11和12）。此外，不同的环状与非环状二级烷基亲电试剂同样具有良好的普适性，以50-99%的产率得到产物13-29。值得注意的是， 这种铜催化合成叔胺的方法与相应酮的还原胺化之间存在显著的立体化学互补性。
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用富含Csp3-的电子等排体取代芳环已成为药物开发中的一种有效策略。这种方法在苯胺骨架存在的情况下特别有价值，由于苯胺可以在体内进行有害的代谢过程。因此，这种用于合成大位阻叔胺的光诱导铜催化N-烷基化策略可以应用于叔亲电试剂，从而获得N,N-二烷基苯胺的电子等排体，而利用还原烷基化构建这种C-N键是不可行的（Table 2）。其中一系列不同的非活化三级烷基亲电试剂以及伯胺和仲胺均可实现转化，以40-87%的产率得到相应的产物30-42。最后，作者开发了一种直接的三组分合成方法，可以从[1.1.1]丙烷合成对取代苯胺的电子等排体（Table 3）。
（图片来源：Nat. Chem.）
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由于此方法与其它过渡金属催化的方法有着本质上的不同，作者对反应机理进行了详细的研究。作者认为此转化按照如下机理进行（Fig. 2a）：光照后，PCuI(OPh) (A)被激发为[PCuI(OPh)]* (B)，其可以与烷基溴（R1-Br）通过单电子转移产生烷基自由基C (R1•)和铜（II）络合物，例如PCuII(OPh)Br (D)。随后烷基自由基与CuII(OPh)(NR2H)2 反应产生所需的偶联产物R1-NR2。随后，作者对部分转化反应混合物进行31P核磁共振检测，发现低场共振峰的比例随着时间的推移而增加（Fig. 2b）。此外，紫外-可见（UV-vis）光谱研究结果与31P核磁共振研究一致（Fig. 2c）。尽管具有相似的还原电位，[PCuI(OPh)]*和[PCuI(MSA)]*与烷基溴R1-Br的相互作用却大不相同（Fig. 2d）。在没有光照的情况下，PCuI（OPh）和PCuI（MSA）都不会与R1-Br发生反应（entries 1和2）。然而，在蓝色LED照射时， PCuI（OPh）存在的情况下，大量亲电试剂被消耗，而亲电试剂在PCuI（MSA）存在的情况下基本上不发生反应（entries 3和4）。因此，反应中PCuI（OPh）可能是主要的光催化剂，而不是PCuI（MSA）。通过Stern-Volmer淬灭研究，作者确定了[PCuI(OPh)]*与R1-Br反应的二阶速率常数：kq = 1.5 × 108 M−1 s−1（Fig. 2e）。作者将PCuI（OPh）和PCuI（MSA）的不同反应性归因于它们激发态的不同的发光衰减（Fig. 2f）。
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接下来，作者得出催化过程中的主要EPR-活性铜（II）物种为（MSA）CuII(OPh)(NR2H)2 (E)（Fig. 3a），并探索了其捕获烷基自由基形成C-N键的能力。事实上，在（MSA）CuII(OPh)(NR2H)2存在下，通过Co(dmgH)2(py)Cy的光解可以生成环己基自由基，从而导致N-烷基化的NR2H的产率为54%（Fig. 3b）。与Fig. 2a （A→E）中所述的机理一致，作者认为中间体（MSA）CuII(OPh)(NR2H)2 (E)也是由Fc+[BArF4]−在NR2H和MSA钠盐存在下经历PCuI(OPh) (A)的单电子氧化产生的（Fig. 3c）。当用TDAE处理（MSA）CuII(OPh)(NR2H)2 (E)时，在双膦配体P（1.0 equiv）和Cs（OPh）•H2O（12.0 equiv）存在下可以生成PCuI(OPh) (A)和PCuI(MSA) (G)（Fig. 3d）。这种类型的动态配体交换使铜在光诱导的N-烷基化反应中发挥双重作用（光氧化还原催化剂和成键催化剂），而大多数过渡金属光氧化还原化学反应则需要两个单独的催化剂。
（图片来源：Nat. Chem.）
总结
