Critical Review
Total Syntheses of Highly Oxidized Natural Products
Natural products with high oxidation states and complex chemical skeletons exhibit diverse bioactivities due to their unique interactions with biological targets. The high oxidation state is characterized by the presence of multiple oxygen-containing functional groups such as hydroxyl groups, carbonyl groups, and epoxides that are usually tough to construct selectively. In recent years, thanks to the development of efficient strategies and sophisticated methodologies, significant advancements have been made in the total syntheses of highly oxidized natural products (HONPs). In this review, we highlight recent examples of HONPs focusing on tetrodotoxin (TTX) and its derivatives, steroidal alkaloids, sesquiterpenes, and diterpenoids since 2019.
高氧化态天然产物近期全合成研究进展
天然产物主要来源于自然界生物合成的次级代谢产物，生物种类的多样性决定了其次级代谢产物的结构多样性，大自然鬼斧神工的造物能力使得天然产物具有新颖独特的复杂结构，令人叹为观止的同时也在药物开发与研究中扮演了浓墨重彩的一笔。在丰富的天然产物中，通过生物体内的氧化过程催生出一系列含有密集羟基，酯，羰基，环氧等含氧官能团的次级代谢产物被称为高氧化态天然产物（highly oxidized natural products, HONPs）。该类天然产物通常具有丰富的生理活性和良好的成药前景，近些年成为研究热点。然而，含氧官能团通常比较活泼，能参与多种有机反应，因此在复杂天然产物结构上引入密集氧原子，选择性官能团化，以及后续官能团衍生在合成上仍然存在一定难度，这使得高氧化态天然产物的全合成面临着挑战。
复杂天然产物全合成从Robert Burns Woodward（1965年诺贝尔奖获得者）时代的“艺术合成”，过渡到Elias James Corey（1990年诺贝尔奖获得者）时代的“理性合成”，随着现代越来越多天马行空且高效实用的合成策略，合成方法学的发展，以及生物合成，计算机辅助设计等新兴工具的涌现，天然产物全合成到了现代的“高效合成”“规模化合成”，这使得天然产物合成步骤越来越短，总体收率越来越高，原子经济性越来越好，合成上越来越具有美感，同时也使得复杂高氧化态天然产物的全合成有了一定突破。
近期，由北京生命科学研究所高级研究员，清华大学生物医学交叉研究院副教授齐湘兵团队撰写的综述文章“Total Syntheses of Highly Oxidized Natural Products”介绍了自2019年以来高氧化态天然产物的全合成研究进展，其中重点介绍了河豚毒素（TTX）及其衍生物，高氧化态甾体类生物碱，萜类天然产物的全合成。需要特别指出的是，由于如何定义高氧化态天然产物没有先例，本文作者原创性地提议“如果天然产物分子结构中氧原子占所有重原子（非H原子）的比例超过21%（借鉴大气中的氧含量），则将其归类为高度氧化天然产物”。由于篇幅有限，本综述未能详尽概括所有相关内容，有失偏颇请广大合成化学家谅解。期望该综述不仅为高氧化态天然产物的全合成提供参考，也为新颖合成策略的发展和氧化方法的开发提供很好的案例分析与应用启发。
图1 天然产物来源，药物研究与开发
上述综述文章已发表于Chin. J. Chem. (2025, 43, 650-714, DOI: org/10.1002/cjoc.202400898)。该工作得到了国家自然科学基金、北京市政府和清华大学的资金支持。
认识本文的作者们
齐湘兵研究员简介
北京生命科学研究所 高级研究员
清华大学生物医学交叉研究院 副教授
齐湘兵，北京生命科学研究所高级研究员，清华大学生物医学交叉研究院副教授，博士生导师。国家杰出青年基金获得者，北京市海外高层次人才。2009年获得美国得克萨斯大学西南医学中心（University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas）生物化学系博士学位，并分别于美国伊利诺伊大学香槟分校（UIUC）化学系以及得克萨斯大学西南医学中心生物化学系从事博士后研究后，于2013年加入北京生命科学研究所，分别担任化学中心主任/高级研究员，并于2018年起受聘清华大学生物医学交叉研究院高级研究员。兼任《Journal of Medical Chemistry》,《Acta Materia Medica》等期刊编委。
研究方向主要有：基于药物研发导向的有机合成方法学开发与天然产物高效全合成；化学生物学新策略鉴定药物新靶点与探索重要的生物学机理；以及基于新靶点的小分子药物开发。实验室首次开发了烷基锆广谱偶联合成方法学，成功实现了几类高生物活性复杂天然产物如河豚毒素TTX，马钱子碱Strychnine等的全合成；面向尚未满足的临床需求，开发了几类原创新药备选分子，如抑制乙肝病毒感染的胆酸二聚体，调节生物钟和睡眠的虫草素衍生物以及癌症治疗相关的激酶抑制剂和诱导蛋白降解或者介导蛋白相互作用的分子胶药物等。
