iLIVER | NAs经治的慢乙肝患者血清IP-10的轻度升高与PEG-IFNα应答相关

Original article

英文题目：

Serum IP-10 increase correlated with PEG-IFNα response in nucleot(s)ide analogs-treated patients with chronic hepatitis B

中文题目：

NAs经治的慢乙肝患者血清IP-10的轻度升高与PEG-IFNα应答相关

作者信息：

Wen-Xin Wang, Xiaoyan Li, Xue-Yuan Jin, Rui Jia, Hong-Min Wang, Shuang-Nan Zhou, Xin Zhang, Ying-Ying Gao, Fu-Sheng Wang, Junliang Fu

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原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S277294782400032X

引用格式：

Wen-Xin Wang, Xiaoyan Li, Xue-Yuan Jin, et al. Serum IP-10 increase correlated with PEG-IFNα response in nucleot(s)ide analogs-treated patients with chronic hepatitis B,iLIVER,2024,100107.

https://doi.org/10.1016/j.iliver.2024.100107.

慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染可发展为肝炎、肝硬化和肝细胞癌，并伴有各种并发症。核苷（酸）类似物（Nucleos(t)ide analogs, NAs）和干扰素α（interferon alpha, IFNα）可通过不同的机制发挥抗病毒作用。NAs对HBV DNA复制具有较强的抑制作用，而IFNα具有较强的促进抗原血清学转阴的能力。然而干扰素的治疗有可能诱发不良事件，临床应用受限。因此，迫切需要能够早期有效预测免疫应答和临床结局的指标，以优化慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）临床策略。血清IP-10水平在预测CHB患者抗病毒疗效中的作用复杂且有争议，且低HBsAg水平的CHB患者血清IP-10水平的临床意义尚不清楚。本文揭示了在NAs经治的CHB患者中，血清IP-10水平的变化能够早期预测接受PEG-IFNα治疗的临床结局，促进CHB临床治疗策略的优化。

根据NAs和PEG-IFNα联合治疗48周后的HBsAg水平将疗效分为完全应答（complete response, CR, HBsAg转阴）、部分应答（partial response, PR, HBsAg下降>1 log₁₀ IU/mL但仍阳性）、和无应答（no response, NR， HBsAg既没有转阴、下降也不足1 log₁₀ IU/mL）。

IP-10; pegylated interferon alpha; HBsAg; predictor; functional cure

IP-10；聚乙二醇干扰素；乙肝表面抗原；预测；功能性治愈

研究方法：

本研究连续纳入在五中心就诊的满足入排标准的CHB患者。1）诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南》，2）年龄18-65岁，3）NAs治疗1年以上，患者血清HBV DNA持续阴性，HBsAg定量低于3000 IU/ml, 4）愿意接受随访。排除标准包括合并其他病毒性肝炎、肝硬化、肝癌或其他失代偿性肝病，不愿意参加研究；在入组前6个月内接受过IFNα/PEG-IFNα、糖皮质激素或其他免疫调节治疗的患者也被排除在外。

入组患者分别接受NAs单药治疗（NAs组）或NAs联合PEG-IFNα治疗（Add-on组）。Add-on组每12周、NAs组每24周采集一次外周血。主要观察治疗48周时血清HBsAg转阴及下降幅度。根据48周治疗期间血清HBsAg水平的变化，临床结局分为完全应答（complete response, CR, HBsAg转阴）、部分应答（partial response, PR, HBsAg下降>1 log₁₀IU/ml但仍阳性）和无应答（no response, NR, HBsAg既未转阴也未下降>1 log₁₀IU/ml)。本研究方案经中国人民解放军总医院第五医学中心伦理委员会（2018-032-D）批准。

HBV血清学指标，包括HBV DNA、HBsAg、HBeAg由中心实验室常规检测。血清中IP-10的水平根据制造商的说明，使用带有AIMPLEX试剂盒（AIMPLEX Biosciences, Inc.， 北京, 中国）的流式细胞仪检测。

结果：

患者的基线特征和临床结果

本研究共纳入99例符合条件的患者，27例进入NAs组，72例进入Add-on组。NAs组和Add-on组在年龄、性别、基线HBsAg、HBeAg和丙氨酸转氨酶（ALT）水平上均无显著差异。经过48周的治疗，NAs组中没有患者达到HBsAg转阴或下降超过1 log₁₀IU/ml。然而，Add-on组，15例（20.8%）患者达到CR，12例（16.7%）患者达到PR，其余45例（62.5%）患者HBsAg未转阴或下降超过1 log₁₀IU/ml（NR组）。

NAs组和Add-on组血清HBsAg和IP-10水平的变化

NAs组和Add-on组的基线血清IP-10水平接近，无统计学差异。抗病毒治疗后，Add-on组血清HBsAg水平逐渐下降，血清IP-10水平早期呈明显上升趋势后略有下降。相比之下，NAs组血清HBsAg水平保持稳定，血清IP-10水平略有下降趋势。

Add-on组血清IP-10水平与抗病毒疗效相关

在联合治疗期间，血清IP-10水平在第12周（P= 0.028）和第24周（P= 0.041）较基线升高，其中NR组升高幅度最高，CR组最低，具有统计学意义（P<0.05）。第12周时，CR、PR、和NR组的血清IP-10水平分别较基线增加了0.31（0.15）、0.38（0.17）、0.41（0.19）log₁₀pg/ml （P<0.001、P=0.002、P<0.001)，第24周分别增加了0.25（0.27）、0.37（0.12）、0.42（0.20）log₁₀pg/ml（P<0.001、P=0.002、P<0.001）。

第48周HBsAg水平较基线下降的幅度[0.81(1.84)log₁₀IU/ml]与基线血清IP-10水平呈显著正相关（r=0.243, P= 0.047），与基线HBsAg水平呈显著负相关（r= - 0.432, P<0.001），与基线ALT水平无显著相关性（r= - 0.068, P= 0.591）。Add-on组第48周HBsAg水平的下降幅度与第12周血清IP-10水平的升高幅度呈负相关，但无统计学意义（r= - 0.225, P= 0.068），与第24周血清IP-10水平的升高幅度呈显著负相关（r= - 0.338, P= 0.005）。此外，第12周血清IP-10水平的升高幅度与第12周ALT的水平（r= 0.289, P= 0.015）和升高幅度（r= 0.346, P= 0.004）呈显著正相关。

图1 血清IP-10水平的早期变化可以预测48周时血清HBsAg的转阴和下降

采用ROC曲线分析基线血清HBsAg、IP-10水平及其组合能否预测48周时血清HBsAg的转阴和下降幅度>1 log₁₀IU/ml。基线血清HBsAg水平预测48周血清HBsAg转阴的曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.892 (0.799-0.986)(P<0.001)；第12周血清IP-10的升高幅度预测48周HBsAg转阴的AUC为0.706 (0.575-0.838)(P=0.014)，临界值为0.4 log₁₀pg/ml；与基线HBsAg水平单独预测相比，联合第12周血清IP-10的升高这一指标并没有显著提高预测48周HBsAg转阴的能力(AUC: 0.892 vs. 0.895)(图4A)。预测48周时血清HBsAg下降>1 log₁₀IU/ml，基线血清HBsAg水平的AUC为0.703 (0.565-0.841)(P=0.005)。此外，联合第12周时血清IP-10的升高这一指标可增强预测能力[AUC= 0.753 (0.630-0.877)， P= 0.001]。值得注意的是，血清IP-10升高的临界值也为0.4 log₁₀pg/ml。此外，血清IP-10水平在第24周的升高预测48周血清HBsAg转阴或下降>1 log₁₀IU/ml，与第12周的预测情形一致。

回归分析进一步证实了血清IP-10对48周联合治疗疗效的预测能力。单变量回归分析表明，血清IP-10水平升高幅度<0.4 log₁₀pg/ml可以预测48周时血清HBsAg的转阴和下降>1 log₁₀IU/ml。此外，多因素回归分析表明，血清IP-10早期升高幅度<0.4 log₁₀pg/ml是血清HBsAg转阴的独立预测因子（P= 0.029）。

结论：

在接受核苷（酸）类似物经治的CHB患者中，血清IP-10水平早期的轻度升高与对PEG-IFNα的应答相关。

福军亮 教授

· 解放军总医院第五医学中心感染病医学部感染五病区主任、副主任医师、副教授、硕士研究生导师

· 中华医学会感染病学分会青委会副主任委员

· 中华医学会肝病学分会青委会委员

· 北京医学会感染病学分会委员

· 北京医学会肝病学分会委员

· 中国研究型医院学会肝病专业委员会委员

· 全军传染病专业委员会青委会常委兼秘书长

· 承担国家自然科学基金面上项目、青年项目、国家科技部973子课题、十一五、十二五、十三五、十四五重大专项子课题等多项课题研究。

· 作为主要完成人获得国家科技进步二等奖、中华医学科技一等奖、军队医疗成果一等奖各一项。第十一版《希夫肝脏病学》副主译。

 王福生 院士

· 中国科学院院士、解放军总医院第五医学中心感染病医学部主任

· 肝病生物治疗研究中心主任、教授、博士生导师

· 全军艾滋病和病毒性肝炎重点实验室主任

· 中国免疫学会感染免疫分会主任委员、中国免疫学会常务理事、中华医学会感染病学分会副主任委员、中华医学会理事、中华医学会肝病分会委员、全军传染病学专业委员会主任委员、北京免疫学会副理事

· 国家重大基础研究计划（973）首席科学家

· 主持多项国家重大科研项目，荣获国家科技进步二等奖3项，在NEJM、Lancet、Nature、Nature Immunology、Gastroenterology、Hepatology等杂志发表论文260多篇，被引用超过23000次。

· 获全国创新争先奖，全国优秀科技工作者，全国抗击新冠肺炎疫情先进个人，全国优秀共产党员，全军科技领军人才等。

王文鑫 博士生

· 北京大学302临床医学院在读博士生

· 主要从事HBV感染、COVID-19等传染性疾病的临床和基础研究

· 以第一作者发表论文9篇，其中SCI论文3篇，影响因子累计19.8

· 获北京大学“三好学生”、北京大学医学部学术创新奖、卫健委（博士）奖学金