基本信息
● 英文题目：
Tumor Burden Score and Alpha-Fetoprotein Level Predict Prognosis of Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma Treated with Tyrosine Kinase Inhibitor and Anti-PD-1 Antibody
● 中文题目：
肿瘤负荷评分和甲胎蛋白水平预测酪氨酸激酶抑制剂和抗PD-1抗体治疗的不可切除肝细胞癌患者的预后
● 作者：
Shichuan Tang, Tingfeng Huang, Cong Luo, Jun Fu, Kailing Zhang, Qingjing Chen, Jie Kong, Jianxi Zhang, Zhenghong Sun, Yongkan Diao, Kongying Lin*, Yongyi Zeng*
● 原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2772947824000343#fig2
● 引用格式：
Tang SC, Huang TF, Luo C, et al. Tumor burden score and alpha-fetoprotein level predict prognosis of patients with unresectable hepatocellular carcinoma treated with tyrosine kinase inhibitor and anti-PD-1 antibody. iLIVER. 2024,3(3):100109. https://doi.org/10.1016/j.iliver.2024.100109
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文章亮点
近年来，酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors, TKIs）和抗-PD-1抗体联合使用为不可切除肝细胞癌（Unresectable hepatocellular carcinoma, uHCC）患者带来了生存益处。然而，不同uHCC患者对治疗的反应率和预后差异很大。为了确定哪些uHCC患者可能从TKIs和抗PD-1抗体联合疗法中获益最多，本研究开发了一种基于肿瘤负荷评分（Tumor Burden Score, TBS）和甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein, AFP）的新型预测工具（CTA分级）。CTA分级可对uHCC患者进行个体化风险分层，从而指导此类患者群体的治疗决策和生存监测方案。
摘要
● 背景：
酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和抗-PD-1抗体联合使用可为不可切除肝细胞癌（uHCC）患者带来生存益处。然而，用于确定哪些患者可能从这种治疗策略中获益最多的工具尚未见报道。我们试图开发一种基于肿瘤负荷评分（TBS）和甲胎蛋白（AFP）的预后评分系统，以预测接受TKIs和抗PD-1抗体治疗的uHCC的长期预后。
● 方法：
收集多个中心接受TKIs和抗PD-1抗体治疗的uHCC患者数据。评估TBS、AFP、巴塞罗那分期和CTA（联合TBS和AFP）分级对2年无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的预测准确性。
● 结果：
共纳入278例接受TKIs和抗PD-1抗体治疗的uHCC患者，包括48例BCLC-B期和230例BCLC-C期HCC患者。在预测PFS和OS方面，CTA（AUC = 0.721和0.683）优于TBS（AUC = 0.680和0.621）、AFP（AUC = 0.606和0.594）和BCLC分期（AUC = 0.551和0.555）。低CTA（低TBS/低AFP）的2年PFS和OS分别为65.7%和94.4%，显著高于中CTA（低TBS/高AFP或高TBS/低AFP）的21.6%和44.9%（p＜0.001和p＝0.002），以及高CTA（高TBS/高AFP）的8.7%和12.1%（均p＜0.001）。多变量COX回归分析表明，CTA分级是PFS和OS的独立预后因素（参考值：低CTA；中CTA，HR分别为2.87和7.17；高CTA，HR分别为5.52和10.31）。
● 结论：
CTA分级是对接受TKIs和抗PD-1抗体治疗的uHCC预后进行分层的准确工具，可帮助确定哪些患者可从这一治疗策略中获益更多。
关键词
Hepatocellular carcinoma; Tyrosine kinase inhibitor; Anti-PD-1 antibody; Tumor burden score; Alpha-fetoprotein
肝细胞癌；酪氨酸激酶抑制剂；抗PD-1抗体；肿瘤负荷评分；甲胎蛋白
精华内容
● 研究方法：
本研究纳入了2020年1月至2021年12月期间多个医疗中心接受TKI和抗PD-1抗体一线或二线治疗的uHCC患者。根据BCLC分期为B期或C期的HCC被归类为uHCC。排除标准包括器官移植史、自身免疫性疾病、既往接受过系统治疗、研究变量数据缺失以及其他恶性肿瘤。所有患者在接受治疗前均已知情同意。这项回顾性研究符合《赫尔辛基宣言》和《临床研究伦理指南》（编号：2020_010_020）。
由于纳入了多个医疗中心，本研究使用了多种 TKIs 和抗 PD-1 抗体：其中TKIs 包括阿帕替尼、仑伐替尼和索拉非尼； 抗 PD-1 抗体包括卡瑞丽珠单抗、信迪利单抗、帕博丽珠单抗以及特瑞普利单抗。大多数患者同时接受 TKIs 和卡瑞丽珠单抗治疗。为确保患者安全，对与治疗相关的不良事件进行了密切监测，并允许调整药物使用剂量或停药。
入组患者临床特征数据包括性别、年龄、乙型肝炎病毒感染情况、有无肝硬化、Child-Pugh 分级、肿瘤最大大小、大血管侵犯、东部合作肿瘤学组（ECOG）评分、肿瘤数目、肝外转移灶、BCLC 分期、治疗前AFP水平和是否联合局部治疗。TBS定义为由两个变量组成的直角坐标平面上距原点的距离：最大肿瘤大小（X轴）和肿瘤数量（Y轴）。具体来说，TBS2=最大肿瘤大小2 +肿瘤数目2。使用ROC曲线分析确定了TBS和AFP的最佳临界值分别为5分和200 ng/mL。我们联合TBS 和AFP构建了CTA分级系统，并根据临界值将患者分为三组：低 CTA（低 TBS/ 低 AFP）、中 CTA（低 TBS/ 高 AFP 或高 TBS/ 低 AFP）和高 CTA（高 TBS/ 高 AFP）。主要研究结局为 无进展生存期（PFS） 和总生存期（OS）。抗肿瘤疗效采用改良的实体瘤反应评估标准（mRECIST）进行评估。
● 研究结果：
1. 基线特征：
患者的平均（SD）年龄为 53.7（11.4）岁，大多数患者为男性（87.4%）。大多数患者有 HBV 感染（89.2%）、肝硬化（70.5%）和多发性肿瘤（84.1%）。在278名患者中，110人（39.5%）的ECOG表现状态（PS）为1–2分，138人（49.6%）和121人（43.5%）分别有大血管侵犯和肝外转移。整个队列中有230人（82.8%）被归类为BCLC C期，179人（64.3%）接受了局部治疗，包括HAIC和TACE。PFS和OS的ROC曲线确定了TBS的最佳临界值分别为5.1和5.3分，AFP的最佳临界值分别为196.3 和201.1 ng/mL。为便于使用，确定TBS和AFP的合适临界值分别为5分和200ng/mL。然后采用 CTA分级系统，根据临界值将患者分为三组：低 CTA、中 CTA 和高 CTA。除了性别（p = 0.034）、肿瘤最大尺寸（p < 0.001）、大血管侵犯（p < 0.001）和 BCLC 分期（p = 0.015）外，CTA 分级与其他变量无明显相关性。CTA分级越高，肿瘤体积越大，大血管侵犯和晚期HCC的发生率越高。
2. 肿瘤反应：
中位随访期为 10.3 个月（IQR 7.7–14.5 个月），死亡 105 例（37.7%）。根据 mRECIST 标准，低、中、高 CTA 组的客观反应率（ORR）分别为 65.8%（95% CI 50.0–81.6）、48.6%（95% CI 39.0–58.2）和 45.1%（95% CI 36.5–53.7）。虽然三组的 ORR 无明显差异，但低 CTA 组的 ORR 更高（p = 0.079）。低 CTA 组的疾病控制率（DCR）为 94.7%（95%CI 87.3–102.2），明显高于中 CTA 组（79.4%，95%CI 71.7–87.2）和高 CTA 组（74.4%，95% CI 66.9–81.9）（p = 0.025）。
3. CTA分级对PFS和OS的影响：
CTA分级可将uHCC患者分为不同的预后组。低CTA组患者的2年PFS和OS分别为65.7%和94.4%，明显高于高CTA组（8.7%和12.1%，均p ＜ 0.001）和中CTA组（21.6%和44.9%，p＜0.001和=0.002）。此外，与高CTA组相比，中CTA组的长期PFS（p < 0.001）和OS（p = 0.013）明显更好（图1）。
图1.按CTA 分级分层的患者累积无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）曲线
为了进一步研究判别能力，我们使用 ROC 曲线分析了 TBS、AFP、BCLC 和 CTA 预测 PFS 和 OS 的能力。CTA分级在预测治疗后uHCC患者的PFS和OS方面显示出最佳的判别能力（AUC分别为0.721和0.683）（图2 A和B）。多因素COX回归分析也表明，CTA分级是影响PFS和OS的独立危险因素。
图2. TBS、AFP、BCLC 和 CTA 分级对无进展生存期（A）和总生存期（B）的预测价值比较。
4. CTA分级对PFS和OS的影响：
为了研究CTA分级对不同BCLC分期的预后判别能力，我们进一步进行了亚组分析。在BCLC B期HCC患者中，较高的CTA分级与较差的2年PFS（低、中、高CTA分别为75.0%、35.3%和0.0%；p ＜ 0.001）和OS（低、中、高CTA分别为100.0%、68.7%和29.6%；p ＜ 0.001）相关。在BCLC C期患者中也观察到了类似的结果：随着CTA分级的升高，2年的PFS（低、中、高CTA分别为63.4%、17.8%和9.8%；p ＜ 0.001）和OS（低、中、高CTA分别为92.3%、39.2%和11.7%；p ＜ 0.001）恶化。我们发现，无论BCLC分期如何，具有相同CTA分级（低CTA或高CTA）的患者具有相似的生存结果（2年PFS：BCLC-B/低CTA与BCLC-C/低CTA相比，p = 0.280；BCLC-B/高CTA与BCLC-C/高CTA相比，p = 0.376；2年OS：BCLC-B/低CTA与BCLC-C/高CTA相比，p = 0.001）： BCLC-B/低CTA与BCLC-C/低CTA相比，p = 0.375；BCLC-B/高CTA与BCLC-C/高CTA相比，p = 0.600）。值得注意的是，BCLC C/Low CTA 患者的 2 年 PFS（p = 0.007）和 OS（p = 0.017）甚至优于 BCLC B/High CTA 患者。
● 研究结论：
本研究表明，CTA分级是评估接受TKIs和抗PD-1抗体治疗的uHCC患者长期生存预后的重要工具。使用CTA分级这一简单的风险评分，可帮助临床医生确定哪些中晚期uHCC患者可从TKIs和抗PD-1抗体治疗中获益最多。
作者简介
● 通讯作者：
曾永毅 教授
福建医科大学孟超肝胆医院 院长；医学博士、主任医师、教授、博士生导师；福建省肝病科学研究中心 副主任；中华医学会外科学分会青年委员、胆道学组委员；国家癌症中心肝癌质控专家委员会委员；中国抗癌协会腔镜与机器人外科分会常务委员；福建省医学会肝病学分会主任委员、肝癌学组副组长；主持国家自然科学基金3项，国家重点研发计划重点专项1项；作为主要完成人获得第五届福建省抗癌协会科技进步一等奖。
林孔英 医师
福建医科大学孟超肝胆医院；医学博士、主治医师；以第一或通讯作者身份发表SCI论文20余篇，受邀担任多本SCI期刊审稿人。
● 第一作者：
唐世川 医师
福建医科大学孟超肝胆医院；医学博士、主治医师；主要从事肝胆相关疾病临床和基础研究；以第一作者身份发表SCI论文10余篇、核心期刊4篇，受邀担任多本SCI期刊审稿人。
期刊介绍
iLIVER是由教育部主管、清华大学主办，清华大学出版社出版、Elsevier 全球发行，国际性同行评议和开放获取的肝脏学英文期刊，以“荟萃百家学术经典，融通多元学科智慧，引领肝脏医学前沿”为使命，以创办世界肝脏学领域的顶级学术期刊为愿景，旨在展示和传播肝脏学领域内重要创新与实践成果，为从事肝胆系统的基础、预防、临床、转化科学和交叉研究的多学科医师、专家和学者提供核心学术资源。
聚焦肝胆系统的临床医学、转化医学、基础医学和公共卫生学的重要原创研究，主要研究范围包括但不限于以下八个方面：
• 肝脏的结构与功能及其调控机制
• 肝脏病基础研究，包括病因病机、病理生理与防治策略
• 肝胆疾病的预防、诊断、治疗、康复和慢病管理
• 肝胆疾病流行病学、预防、监控、卫生政策等相关公共卫生学研究
• 肝脏健康相关的转化科学研究
• 肝脏学领域中数据和智能技术的应用
• 肝胆疾病相关的临床药物与器械评价试验
• 肝脏学和肝脏病学相关的多学科交叉融通研究
为鼓励肝胆领域创新性研究，iLIVER在创刊初期（2022-2024）免收版面费并为接收文章提供免费的英文润色服务！
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