基本信息
中文题目：
细胞外囊泡:心血管疾病治疗的前沿进展
英文题目：
Extracellular vesicles: A new frontier in the theranostics of cardiovascular diseases
作者及单位：
Enze Fu1,2, Zongjin Li1,2,3,4*
1
School of Medicine, Nankai University, Tianjin, China
2
Nankai University Eye Institute, Tianjin, China
3
Henan Key Laboratory of Cardiac Remodeling and Transplantation, Seventh People's Hospital, Zhengzhou, Henan Province, China
4
National Key Laboratory of Kidney Diseases, Chinese PLA General Hospital, Beijing, China
引用格式：
Fu E, Li Z. Extracellular vesicles: a new frontier in the theranostics of cardiovascular diseases. iRADIOLOGY. 2024; 2(3): 240–59. https://doi.org/10.1002/ird3.77
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ird3.77
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主要内容
心血管疾病（CVDs）是涉及心脏和血管的多种病症。细胞外囊泡（EVs）作为CVDs的诊断和治疗双重工具，既能作为敏感的生物标志物用于检测疾病，又能作为高效的生物活性分子递送系统用于治疗（图1）。了解EVs的生物发生和分子特征对于CVDs的精准治疗至关重要（图2）。
图1. 干细胞来源的EVs可以作为CVDs诊疗一体化工具
图2. EVs内容物中包装的独特分子特征分类
此外，EVs是细胞间通信的重要调节信使，在CVDs中发挥关键作用。心血管系统中的细胞类型如心肌细胞（CMs）、内皮细胞（ECs）、血管平滑肌细胞（VSMCs）等会释放EVs，这些EVs通过血液循环影响局部和远端细胞。EVs的内容物在不同类型的心脏病（如心肌梗塞、心肌病、动脉粥样硬化和高血压）中有所不同，影响受体细胞的功能，包括基因表达、细胞增殖和免疫调节，维持血管稳态。了解EVs如何协调这些细胞之间的相互作用，对于理解CVDs相关细胞之间的复杂关系和开发创新疗法至关重要（图3）。
图3. 细胞外囊泡在心血管系统的细胞间通信中发挥关键作用
利用细胞外囊泡进行心血管疾病的液体活检
血液中EVs内容物的蛋白质组学揭示了EVs具有独特的心血管诊断潜力。心脏特异性蛋白如肌钙蛋白、凝血酶和半胱氨酸蛋白酶抑制剂C被封装在EVs中，提示了心脏发生损伤。在稳定性冠心病患者中，循环EVs中的miR-126和miR-199a水平升高与主要不良心血管事件的减少相关。急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者中，miR-1、miR-133a、miR-133b和miR-499-5p的水平显著升高，在心肌损伤时达到峰值，而miR-122和miR-375的表达水平低于健康人群。EVs内容物能够响应心血管环境的变化，从而反映细胞内部的变化，因此EVs是实时追踪CVDs病程的敏感指标（图4）。
图4. 细胞外囊泡 (EVs) 作为诊断精度的循环生物标志物
细胞外囊泡的治疗机制
EVs携带丰富的蛋白质、脂类和核酸，通过与受体细胞相互作用释放其货物，触发调节细胞行为的信号级联反应，从而在细胞间进行通信，调节细胞增殖、凋亡和免疫反应等关键功能。携带miR-21、miR-210和miR-132等miRNA及血管内皮生长因子的EVs在被心肌细胞内化后能减少细胞凋亡。单核细胞或巨噬细胞释放的EVs，尤其是富含抗血管生成相关miRNA如miR-155，可降低内皮细胞中抗炎和抗凋亡基因的表达。ECs来源的EVs携带心脏保护和抗炎miRNA，如miR-129，被邻近的CMs吸收后，下调TLR4-NF-κB-NLRP3信号通路，从而实现心肌保护作用。而目前成纤维细胞来源的EVs在CVDs中的作用尚未充分探索。有少量研究表明，通过抑制纤维化信号通路来减少成纤维细胞的活化和胶原合成，有助于预防或逆转病理性心脏纤维化，保持组织结构和功能（表1）。
表1 不同细胞来源的EVs对CVDs相关细胞类型的作用机理
细胞外囊泡作为靶向药物输送载体
EVs作为药物递送载体，在CVDs治疗中具有显著优势，能够穿越生物屏障并递送药物，减少非靶向效应和系统毒性。EVs可以定制表面标记以实现特定细胞或组织的精准识别和结合，尤其在治疗缺血性心脏病时，载有治疗性核酸或蛋白的EVs可定向输送至缺血组织。在 CVDs治疗中，调节 EVs输送涉及各种途径，包括靶向肽修饰和生物材料的使用。通过在其中装载治疗性内容物，例如 miRNA 和治疗性核酸蛋白分子如 siRNA和细胞因子等，以及使用生物小分子例如姜黄素等，均可以实现心肌保护作用。此外，通过心包给药等创新性给药途径，结合生物材料和仿生纳米囊泡，EVs递送可实现精准靶向和稳定性（图5）。
图5. 调控细胞外囊泡载体的药物递送用于CVDs的精准治疗
利用多种分子成像方法进行细胞外囊泡的示踪
在CVDs治疗中，精确追踪EVs的体内生物分布可以采用多种方法。利用荧光成像技术，用GFP、RFP等荧光蛋白和DiD、Cy5等亲脂染料标记EVs实现细胞和亚细胞定位；利用生物发光成像包括Gaussia荧光素酶和萤火虫/海肾荧光素酶，以提高灵敏度；利用核成像技术，如SPECT/PET等方法，提供EVs的深层分布；此外，还可以利用放射学方法如MRI/CT等，实现非侵入性追踪。这些策略共同促进了EVs在CVDs诊疗一体化的可视化监测（图6）。
图6. 细胞外囊泡的精准监测方法分类
结论与展望
EVs作为细胞间分子信息的传递信使，能够影响受体细胞的信号转导，从而实现对CVDs治疗的精准干预。随着成像技术的进步，包括改进的体内追踪方法和复杂的成像模式，将有助于全面研究EVs在复杂多变的心血管病理微环境中的作用。此外，基于生物材料策略的创新递送方法将提高EVs干预的精准性和有效性。总之，EVs的诊疗一体化策略在理论研究和临床前应用中已显示出一定的转化前景，未来EVs在心血管疾病领域有望实现定制化和精准靶向治疗。
作者简介
通讯作者：
李宗金，医学博士，南开大学医学院教授。主要研究方向干细胞分化、细胞标记、多模态分子影像。目前在eLife, Sci Adv, Circulation, J Am Coll Cardiol, J Am Soc Nephrol，ACS Nano等杂志共发表SCI论文150余篇， H-index: 50。先后获得多项奖励，包括：2018年度北京市技术发明二等奖、2019年天津市自然科学一等奖。是Pharmaceutical Nanotechnology (PNT) 杂志主编。2019年当选美国心脏病学会(AHA) Fellow，同时参与了多个学会的工作，包括：中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会第四、五届委员会副主任委员，天津市血液与再生医学学会副理事长，中国核学会核医学分会理事，中国生物医学工程学会第十届理事会理事，兼任中国人民解放军总医院客座教授、天津市细胞药物工程技术企业重点实验副主任。
第一作者：
傅恩泽，南开大学医学院细胞生物学博士，师从李宗金教授，发表第一作者（含共同）论文4篇。
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