过量摄入富含铁的红肉和遗传性或遗传铁超载往往与结直肠癌风险增加直接相关，但金属如何介导这一过程导致癌变，目前研究人员并不清楚。
近日，一篇发表在国际杂志Cancer Discovery上题为“Iron-(Fe3+)-Dependent Reactivation of Telomerase Drives Colorectal Cancers”的研究报告中，来自新加坡A*STAR研究所等机构的科学家们揭开了过量摄入红肉和结直肠癌风险增加之间的关键关联，为开发新型结直肠癌疗法提供了新的思路。
结直肠癌是全球第三大最常见的癌症类型，也是新加坡第二大癌症相关死亡的主要原因。尽管已知遗传因素和生活方式因素（如饮食）会促进结直肠癌的发生，但过量摄入红肉与癌症之间的确切机制仍不清楚。
在这项研究中，研究人员发现，红肉中的铁离子能重新激活DNA染色体末端的端粒酶，从而驱动结直肠癌的进展。端粒酶是一种特殊的酶，它在癌细胞中起到延长端粒、维持细胞无限增殖的作用。这一发现为揭示膳食习惯如何影响癌症发生提供了重要的分子机制。
SP2509及其靶点Pirin或能在结直肠癌中作为hTERT的调节子
研究人员还发现了一种非常有希望的新型疗法策略。他们发现，一种名为SP2509的小分子能通过抑制铁离子与端粒酶的相互作用，从而阻断癌细胞中端粒酶的再激活。通过在实验室中使用癌细胞系进行实验，研究者发现，SP2509不仅能阻碍端粒酶的再激活，还能减少肿瘤的生长，为对抗结直肠癌提供了一种新的策略。
研究者Vinay Tergaonkar教授指出：“理解铁离子在端粒酶激活中的重要作用，为我们解决前列腺癌开辟了新的路径。未来的研究将重点关注如何完善靶向这种机制的疗法策略，从而帮助开发出针对结直肠癌患者的更有效的疗法，尤其是那些铁离子水平高的患者。我们非常高兴能开发出像SP2509这样的小分子，这或将给全球的结直肠癌治疗带来革命性的变革，并改善癌症患者的治疗结局。”
为了揭示高水平的铁离子如何促进结直肠癌的进展，研究人员对来自结直肠癌患者的样本进行了研究，并利用人类结直肠癌细胞系和先进的实验室模型进行组合研究。他们发现，铁离子能与一种名为Pirin的铁感知蛋白相互作用，从而导致癌细胞中端粒酶的再激活。端粒酶是癌细胞无限生长的关键因素。
对人类结直肠癌细胞系进一步进行化学筛选后，研究人员发现了小分子SP2509。这种小分子能与铁离子竞争与Pirin蛋白的结合，从而有效抑制端粒酶的再激活。这些发现不仅提供了一种新的疗法策略，还揭示了大量摄入富含铁的红肉与结直肠癌发生之间的新型分子途径。
研究者Iain Tan表示：“通过Colo-SCRIPT项目（一项国家研究项目，旨在通过研究不同结直肠癌亚型来降低癌症的发生率，并改善患者的治疗结局），未来我们将会继续调查铁离子和其他风险因素及其对结直肠癌发生的影响。这些研究发现将为阐明不同亚型结直肠癌发生的分子机制提供宝贵的见解，并促进我们识别出预防和治疗这些疾病的新方法。”
这项研究揭示了红肉中的铁离子如何通过激活端粒酶来驱动结直肠癌的进展，为开发新型疗法提供了新的思路。通过进一步研究和开发，如SP2509这样的小分子有望为结直肠癌患者带来更有效的治疗方案，从而改善他们的生活质量和治疗结局。
参考文献：
Raghuvaran Shanmugam，Prativa Majee，Wei Shi, et al. Iron-(Fe3+)-Dependent Reactivation of Telomerase Drives Colorectal Cancers, Cancer Discovery (2024). DOI:10.1158/2159-8290.CD-23-1379.
