“糖肝共管”文献月评（2024年10月·第二十一期）

糖尿病和肝脏病是我国常见的慢性病，二者在发病机制、临床表现、诊疗靶点等多方面存在着相互作用或互为危险因素，共同管理有利于减轻疾病负担。为助力我国糖尿病肝脏病共管事业发展，本刊携手CHESS肝脏健康联盟共同推出“糖肝共管”文献月评专栏，每月分享有关于糖尿病合并肝脏病的疾病机制研究、诊疗进展等相关文献，并邀请国内相关领域的专家进行文献点评，希望为相关领域专家、研究人员及一线医务工作者开展科学研究和临床诊治提供一定的思路和帮助。

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Synergistic association of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor and metformin on liver and non-liver complications in patients with type 2 diabetes mellitus and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease

T2DM和MAFLD的共存显著增加了患者的肝脏及非肝脏不良预后风险。钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）和二甲双胍是临床广泛使用的降糖药物，但它们对T2DM合并MAFLD患者肝脏和非肝脏预后的长期影响尚不明确。美国斯坦福大学的这项研究表明，SGLT-2i在降低伴有T2DM的MAFLD患者肝脏（如肝硬化和肝细胞癌）及非肝脏并发症（如心血管疾病和慢性肾脏疾病）风险方面优于其他降糖药物，并且与二甲双胍的联用进一步增强了这一效应。该研究提示SGLT-2i联合二甲双胍可能是改善T2DM伴有MAFLD患者预后的潜在方案。

本研究的主要局限性有三方面：首先，研究数据仅来源于美国拥有私人保险的伴有T2DM的MAFLD患者，其普遍性尚需进一步验证。其次，研究数据库中提供的实验室测量信息有限，且没有饮食、生活方式及社会经济数据，这些因素可能会对结果造成一定影响。最后，研究将多种药物（包括二甲双胍、胰岛素、噻唑烷二酮类、胰高血糖素样肽-1激动剂等）统一合并为了“其他降糖药物”，而单类药物间的疗效差异有待于进一步比较。

Additive effect of metabolic dysfunction-associated fatty liver disease on left ventricular function and global strain in type 2 diabetes mellitus patients: a 3.0 T cardiac magnetic resonance feature tracking study.

T2DM对心血管健康的影响已被熟知。MAFLD已成为全世界最常见的肝病，常与T2DM同时发生。T2DM患者如合并MAFLD，是否会伴随更为严重的心脏损伤？四川大学华西医院的这项研究通过比较伴和不伴MAFLD的T2DM患者的左心室功能和整体应变的差异，以分析伴发MAFLD对T2DM患者心脏功能和结构的影响。研究通过心脏磁共振（CMR）检查发现，伴有MAFLD的T2DM患者比不伴有MAFLD的T2DM患者出现了更为严重的左心室功能和整体应变的损伤，且损伤程度与MAFLD严重程度相关。这些结果确证了MAFLD在T2DM患者心脏损伤中的叠加效应。研究结果提示，在临床实践中，对伴有MAFLD的T2DM患者应更加重视早期心脏健康的监测和综合管理。

研究也存在一定局限性。首先，作为一项单中心的回顾性研究，可能存在一定的选择偏倚，一定程度影响结果的适用性。其次，本研究样本量相对有限，结果普遍性有待进一步验证。

点评专家

Lysosome-Targeted Polarity-Sensitive NIR Fluorescence Probe for Imaging Injured Lung and Liver in Diabetes

该研究亮点在于采用经典的染料BODIPY为荧光团，通过C=C桥接两个苯甲基哌嗪，设计出一种新型溶酶体靶向荧光探针SNL，该探针具有较低细胞毒性，良好的抗干扰能力，对溶酶体极性变化展现出高度敏感性，并且能够在细胞和活体实验中对溶酶体进行高分辨率成像。为了验证SNL探针的实际应用价值，该研究通过体内外实验，深入探讨了糖尿病诱发的器官损伤进程中，肺和肝组织内溶酶体极性所发生的变化。体外实验结果显示高糖刺激可导致A549细胞、HepG2细胞溶酶体的极性下降。体内实验结果显示SNL主要集中在小鼠肺和肝组织。同时通过建立STZ诱导的糖尿病小鼠模型，生物成像发现糖尿病过程中肺和肝显示为较亮的荧光，提示肺和肝溶酶体极性降低，为糖尿病早期肺、肝损伤的检测和治疗评估提供了新的方法和思路。

总体而言，SNL是一种优秀的溶酶体极性探针，是研究糖尿病引起肺、肝损伤的有力工具，同时，它也为其他肺和肝脏相关疾病的发病机制研究开辟了新的途径。然而，当前的研究尚局限于细胞及动物实验阶段，应用于临床前，仍需开展广泛而深入的研究工作。

The association between low sex hormone binding globulin and increased risk of type 2 diabetes is mediated by increased visceral and liver fat: results from observational and Mendelian randomization analyses

近年来，2型糖尿病的发病率持续上升，越来越多的研究表明，SHBG作为一种内分泌标志物，与糖尿病风险存在关联。然而，SHBG如何通过脂肪分布影响糖尿病的发生仍未完全阐明。因此，Stangl等人的研究旨在填补这一知识空白，探讨低SHBG水平与内脏脂肪、肝脏脂肪及2型糖尿病风险之间的关系。

研究纳入了来自荷兰肥胖流行病学研究的5690名中年参与者，使用MRI和质子磁共振波谱法精确测量内脏和肝脏脂肪含量。研究团队采用线性回归和Cox回归分析，以检验SHBG与脂肪含量及糖尿病风险之间的关系，同时进行孟德尔随机化分析，以减少混杂因素的影响。结果表明，低SHBG水平与显著增加的内脏脂肪和肝脏脂肪含量相关。具体而言，女性中SHBG最低四分位数与肝脏脂肪增加2.9倍，男性为1.6倍。而且，低SHBG还与糖尿病风险显著相关，女性的风险比为4.9，男性为1.8。研究还发现，内脏脂肪和肝脏脂肪在SHBG与糖尿病风险的关联中分别中介了43%和60%。该研究意味着通过增加SHBG的生活方式和医疗干预都可能降低内脏脂肪、肝脏脂肪和2型糖尿病的风险。

该研究的亮点在于其创新性地结合了多种先进技术进行综合分析，揭示了SHBG、脂肪分布与糖尿病之间复杂的关系。使用孟德尔随机化分析增强了结果的可靠性。然而，研究的局限性在于样本主要来源于荷兰，适用于超重的欧洲白人人群，可能影响结果的普适性，且研究设计为观察性，因而无法建立因果关系。

总体而言，这项研究为理解SHBG与2型糖尿病风险之间的关系提供了重要的证据，强调了内脏和肝脏脂肪在这一过程中的关键作用。未来的研究应关注不同人群的验证，以及SHBG作为生物标志物在糖尿病早期筛查中的潜在应用。

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Reduced insulin clearance in paediatric metabolic （dysfunction）-associated fatty liver disease and its dual role in beta-cell offload and diabetes risk

该研究通过分析中国肥胖儿童中MAFLD与HIC之间的关系，揭示了肥胖儿童的HIC降低与胰岛素敏感性及胰腺β细胞功能的相关性。

研究表明，伴随MAFLD的肥胖儿童表现出显著的HIC降低、胰岛素抵抗和胰岛素分泌增强。而肝脏在代谢功能异常时对胰岛素的清除能力减弱和/或胰岛素分泌增强，是外周胰岛素抵抗的代偿机制，从而维持葡萄糖稳态。降低HIC在维持胰腺β细胞功能中起重要作用。然而，随着疾病的进展，与无糖尿病前期组相比，虽然糖尿病前期组的HIC和胰岛素敏感性进一步降低，胰腺β细胞功能在这一阶段受损，可能失去维持较高胰岛素分泌的能力，为了弥补这一点，HIC进一步降低。这些结果表明，尽管降低HIC水平的代偿机制在维持胰腺β细胞功能方面发挥重要作用，但未经治疗的肥胖MAFLD儿童可能导致血糖水平升高和T2DM的发展。

通过在高脂饮食小鼠模型中的实验，该研究进一步证实了HIC降低与胰岛素降解酶（IDE）表达减少之间的关系，揭示了脂肪肝对肝脏胰岛素降解机制的影响。这一发现为理解肥胖MAFLD儿童糖代谢异常的病理机制提供了新的视角。

总体而言，该研究提示我们早期识别肥胖MAFLD儿童糖尿病风险，制定个性化饮食药物等干预策略以延缓或逆转胰岛素抵抗的进展，从而降低肥胖MAFLD儿童未来罹患糖尿病的风险。

Hepatic steatosis-and not type 2 diabetes, body mass index or hepatic fibrosis-associates with hyperglucagonemia in individuals with steatotic liver disease

该研究首先探讨了MAFLD患者中胰高血糖素和胰高血糖素抵抗、氨基酸代谢与肝脂肪变性、BMI、T2DM及肝纤维化的关系，揭示了MAFLD患者肝脏和胰腺之间信号失调（肝-ɑ细胞轴破坏），表现为血浆胰高血糖素和氨基酸水平升高以及胰高血糖素-丙氨酸指数的增加。研究表明：MAFLD患者中高胰高血糖素血症和胰高血糖素抵抗与肝脂肪变性有关，独立于BMI、T2DM和肝纤维化。MAFLD患者的高胰高血糖素血症和高氨基酸血症的持续独立于BMI低于或高于30 kg/m²，这突出了MAFLD与肝细胞轴变化之间的关联。MAFLD患者与对照组的血浆氨基酸浓度差异显著，MAFLD患者伴或不伴T2DM的血浆中胰高血糖素、氨基酸和胰高血糖素-丙氨酸指数的浓度相似，将高胰高血糖素血症与肝脂肪变性而非T2DM联系起来。MAFLD患者参与氨基酸转运和尿素生成的蛋白基因表达降低，其中许多与纤维化显著相关，但与脂肪变性的严重程度无关，这表明存在其他介质或机制影响高胰高血糖素血症或高氨基酸血症的结局。这项研究强调了肝-ɑ细胞轴被破坏的概念，这似乎部分归因于肝脂肪变性的存在。

该研究的一个值得注意的优势在于队列的规模，这是调查高血糖素血症、高氨基酸血症和胰高血糖素抵抗的最大队列之一，涵盖了伴有或不伴有T2DM的MAFLD的所有阶段。许多受试者，包括健康对照组，都进行了肝活检。

此项研究的重要贡献在于明确了肝脂肪变性在高胰高血糖素血症中的核心作用，挑战了过去认为T2DM和肥胖是主要决定因素的传统观点。同时，该研究还提出了一个新的视角，即MAFLD引发的胰高血糖素抵抗与糖尿病和BMI无关，表明针对肝脂肪变性本身的治疗可能对防治胰高血糖素相关代谢紊乱具有重要意义。

综上所述，该研究为肝脏脂肪变性及其代谢后果的研究提供了新的证据，强调了肝脂肪变性在代谢疾病中的复杂角色。