前 言
本期CDL文献月评将分享糖尿病及脂肪性肝病、肝纤维化、肝衰竭相关的6篇临床研究文献。本期特邀点评专家：南京市第二医院叶伟教授，中山大学附属第三医院谢婵教授，福建医科大学附属第一医院潘金水教授。
叶伟教授
谢婵教授
潘金水教授
01、伴或不伴糖尿病的活检证实代谢功能障碍相关脂肪性肝病患者的肝脏硬度进展：一项前瞻性多中心研究
Liver stiffness progression in biopsy-proven metabolic dysfunction-associated steatotic disease among people with diabetes versus people without diabetes：A prospective multicenter study
Huang DQ, Wilson LA, Behling C, et al. Hepatology, 2024. doi：10.1097/HEP.0000000000001015.
在伴有2型糖尿病（T2DM）的经活检证实的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患者中，通过振动控制瞬时弹性成像（VCTE）测量的肝脏硬度（LSM）进展的数据有限。为研究T2DM与非T2DM人群的LSM进展情况，一项大型前瞻性、多中心队列研究分析了一系列的VCTE数据，证明T2DM和HbA1c与LSM进展相关。
该研究纳入1231名成年参与者（62%为女性），均活检证实MASLD，并且至少间隔一年进行了VCTE检查。LSM的进展和缓解均根据Baveno Vll分类来定义，比较基线时T2DM患者（n=680）与无T2DM患者（n=551）之间的差异。平均（±SD）年龄为51.8（±12.0）岁，BMI为34.0（±6.5）kg/m2。第一次和最后一次VCTE测量之间的中位（IQR）时间为4.1（2.5-6.5）年。T2DM患者在4年（12% vs. 10%）、6年（23% vs. 16%）和8年（50% vs. 39%）时有较高的LSM进展（P=0.04）。采用多混杂因素校正的多因素Cox比例风险模型进行分析，T2DM的存在仍然是LSM进展的独立预测因子（aHR 1.35，95%CI：1.01~1.81，P=0.04）。T2DM与LSM缓解无关（P=0.71）。HbA1c与LSM进展（P=0.003）和缓解（P=0.02）显著相关。
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02、糖尿病、药物性肝损伤和脓毒症对MAFLD相关慢加急性肝衰竭预后的影响
Impact of Diabetes, Drug-Induced Liver Injury, and Sepsis on Outcomes in MAFLD-Related Acute-on-Chronic Liver Failure
Kumar A, Arora A, Choudhury A, et al. Am J Gastroenterol, 2024. doi：10.14309/ajg.0000000000002951.
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）及其并发症——与MAFLD相关的慢加急性肝衰竭（MAFLD-ACLF）的患病率正在上升。然而，决定MAFLD-ACLF患者预后的因素仍未得到充分研究。一项研究从AARC登记处招募MAFLD-ACLF患者，当确定慢性肝病（CLD）的病因为MAFLD（或以前的命名如NAFLD、NASH或NASH-肝硬化）时，方可诊断为MAFLD- ACLF。同时存在其他CLD病因（如酒精、HBV、HCV等）的患者被排除。结果表明，近半数MAFLD-ACLF患者在90天内死亡。糖尿病和非病毒性诱因如DILI和败血症可导致不良结局。新的MAFLD-MELD-Na和MAFLD-AARC评分具有较高的MAFLD-ACLF患者90天死亡率预测价值。
数据按70:30的比例随机分为训练集（n=258）和验证集（n=111），主要终点为90天死亡率，仅考虑基线临床、实验室特征和严重程度评分。训练集60%为男性，平均年龄53岁，27%的人患有糖尿病，29%的人患有高血压。主要诱因包括病毒性肝炎（HAV和HEV，32%）、药物性损伤（DILI，29%）和败血症（23%）。入院时MELD-Na和AARC评分分别为32±6分和10.4±1.9分。90天时，51%存活。非病毒性诱因、糖尿病、胆红素、INR和脑病是影响死亡率的独立因素。将糖尿病和诱因加入MELD-Na和AARC评分，形成新的MAFLD-MELD-Na评分（糖尿病+12，非病毒诱因+12）和MAFLD-AARC评分（各+5）。在两组中，新评分的诊断价值都超过了标准分数。
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03、肝脏microRNA转录组揭示miR-182是肥胖症中2型糖尿病和脂肪肝疾病之间的联系
Liver microRNA transcriptome reveals miR-182 as link between type 2 diabetes and fatty liver disease in obesity
Krause C, Britsemmer JH, Bernecker M, et al. Elife, 2024, 12. doi：10.7554/eLife.92075.
在相关研究中，肥胖相关并发症如2型糖尿病（T2DM）和肝脂肪变性等被认为与特定的microRNA相关联。但是，目前在人类肝脏样本中正确绘制T2DM诱导的miRNA全基因组图变化的方法是缺失的，随后对靶基因鉴别和验证的可靠方法也是缺失的。
研究采用年龄和性别都匹配、伴有（n=20）或不伴有T2DM（n=20）的肥胖个体肝组织活检进行mirocRNA的芯片分析。候选microRNA和靶基因在独立的85个人类肝脏样本中得到验证，随后在人肝细胞以及饮食干预和肝脏过表达的小鼠中进行了机制表征。
研究通过肝活检展示了T2DM患者肝细胞microRNA转录组，并使用一种新的种子预测工具更可靠地鉴别了microRNA靶基因，这种工具通过独立的85个人类肝脏样本实验进行了验证。随后的小鼠研究发现了T2DM相关miRNAs的明显特征，其中部分在两个物种间可以通用。人鼠miR-182-5p与葡萄糖体内平衡和肝脂质代谢最相关。它的靶基因LRP6在肥胖以及miR-182-5 p过表达的T2DM患者肝脏和鼠肝脏中均持续低表达。肥胖小鼠的体重减轻可降低肝miR-182-5p，恢复LRP6和其他miR-182-5p靶基因的表达。肥胖状态下，小鼠肝脏中miR-182-5p的过表达仅在7天后就迅速降低了LRP6蛋白水平并增加了甘油三酯和空腹胰岛素含量。
通过绘制肥胖T2DM受试者的肝脏miRNA转录组图，在饮食控制的小鼠中验证了可通用的miRNA，建立了一种新的miRNA预测工具，为这个领域提供了可靠且独有的资源，为未来的研究铺平了道路。作为概念验证，研究揭示了通过 miR-182-5 p可实现LRP6抑制，改善了脂肪生成和损害的葡萄糖体平衡，在T2DM和NAFLD之间提供了一个新的连接机制，并通过体内实验证明miR-182-5 p可以作为治疗肥胖相关肝脂肪变性有前景的药物靶点。
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04、2型糖尿病和MASLD对心血管、肝脏、糖尿病相关和癌症结局的协同影响
The synergistic impact of type 2 diabetes and MASLD on cardiovascular, liver, diabetes-related and cancer outcomes
Riley DR, Hydes T, Hernadez G, et al. Liver Int, 2024. doi：10.1111/liv.16016.
为研究代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和2型糖尿病（T2DM）共病对患者预后的影响，研究使用全球联合研究网络TriNetX（n=1.14亿），使用时间-事件分析进行了两项回顾性队列研究。结果表明，在MASLD患者中，T2DM显著增加了心血管、恶性肿瘤和肝脏相关结局的风险。虽然MASLD对T2DM患者的影响不如前者剧烈，但仍加剧了死亡、IHD、恶性肿瘤和周围神经病变的风险。
分析1将MASLD合并T2DM与单纯MASLD进行比较；分析2比较T2DM合并MASLD与单独T2DM。使用贪婪最近邻（卡尺.1）倾向得分匹配平衡了各队列（1:1）的重要协因素。主要结局是在5年内的心血管、肝脏、糖尿病相关和癌症事件。分析1（n=95,275）表明，T2D的共病在MASLD诊断后5年内显著增加了缺血性心脏病（IHD）（HR 1.39；95%CI：1.34~1.44）、缺血性卒中（HR 1.45；95%CI：1.35~1.56）、心力衰竭（HR 1.42；95%CI：1.36~1.49）、房颤（HR 1.09；95%CI：1.03~1.16）、肝细胞癌（HR 1.96；95%CI：1.69~2.27）、胰腺癌（HR 1.25；95%CI：1.06~1.48）和肝脏相关并发症的风险。分析2（n=15,208）表明，MASLD的共病在二甲双胍开始使用后5年内显著增加了全因死亡率（HR 1.11；95%CI：1.02~1.22）、IHD（HR 1.181；95%CI：1.08~1.29）、肝细胞癌（HR 50.31；95%CI：6.94~364.72）、胰腺癌（HR 1.78；95%CI：1.12~2.84）、乳腺癌（HR 1.43；95%CI：1.09~1.88）、肾癌（HR 2.01；95%CI：1.24~3.26）和糖尿病神经病变（HR 1.17；95%CI：1.09~1.27）的风险。
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05、非酒精性脂肪肝和纤维化对2型糖尿病和慢性肾病患者死亡率和肾脏预后的影响：一项多队列纵向研究
Impact of non-alcoholic fatty liver disease and fibrosis on mortality and kidney outcomes in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease：A multi-cohort longitudinal study
Zhao L, Zeng Q, Zhou X, et al. Diabetes Obes Metab, 2024. doi：10.1111/dom.15758.
为评估非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的存在和纤维化风险对2型糖尿病（T2DM）和慢性肾病患者不良结局的影响，一项使用全基因组关联研究统计的双样本孟德尔随机研究探讨了NAFLD与心脑血管事件的潜在因果关系。结果表明，在T2DM和慢性肾病患者中，NAFLD的存在和FIB-4评分升高与死亡风险和ESKD易感性增加有关。此外，NAFLD与心脑血管事件有因果关系。
数据来自两个纵向队列，全国健康与营养调查（NHANES）的1172例患者和来自四川大学华西医院肾活检队列的326例患者。Cox回归估计NAFLD和肝纤维化与不良临床结果的风险比（HR）。在NHANES队列中，NAFLD是各种结局的独立危险因素，包括总死亡率（HR 1.53；95%CI：1.21~1.95）、心脑血管疾病死亡率（HR 1.63，95%CI：1.12~2.37）、心脏病（HR 1.58，95%CI：1.00~2.49）和脑血管疾病（HR 3.95，95%CI：1.48-10.55）。值得注意的是，纤维化-4（FIB-4）评分>2.67的进展期肝纤维化与总死亡率、心脑血管疾病死亡率和心脏病死亡率相关。在肾活检队列中，NAFLD与未来终末期肾病相关（ESKD；HR 2.17，95% CI：1.41~3.34），而FIB-4或NAFLD纤维化评分升高预测了完全调整后未来的ESKD。肝纤维化与肾间质纤维化和肾小管萎缩呈正相关。进一步的孟德尔随机化分析支持NAFLD和心脑血管事件之间的因果关系。
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06、在新近发病的1型糖尿病和2型糖尿病患者中，坚持DASH饮食可降低内脏和肝脏脂质含量
Adherence to the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet is associated with lower visceral and hepatic lipid content in recent-onset type 1 diabetes and type 2 diabetes
Schaefer E, Lang A, Kupriyanova Y, et al. Diabetes Obes Metab, 2024. doi：10.1111/dom.15772.
为研究饮食方法停止高血压（DASH）评分与糖尿病患者皮下（SAT）和内脏（VAT）脂肪组织体积和肝脏脂质含量（HLC）的关系，并检查DASH饮食的改变是否与这些结局的变化有关，研究纳入335名来自德国糖尿病研究的新发1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）参与者进行横断面分析，并分析111名参与者在5年随访期间的变化。结果表明，DASH饮食的转变与有利的VAT和HLC变化有关，部分可以通过人体测量值和脂肪组织胰岛素抵抗指数（Adipo-IR）的变化来解释。
研究采用不同糖尿病类型的多因素线性回归模型研究DASH评分与VAT、SAT和HLC的关系及其变化。通过中介分析确定潜在因子变化介导的比例。较高的基线DASH评分与较低的HLC相关，特别是在T2DM患者中（每5分：-1.5% [-2.7%；-0.3%]）。在5年的时间里，T2DM患者的DASH评分每增加5分，VAT就会降低（-514 [-800；-228] cm3）。类似的，也观察到了T1DM患者VAT的变化（-403 [-861；55] cm3）和T2DM患者HLC的变化（-1.3% [-2.8%；0.3%），但并不精确。体重指数和腰围的变化解释了两组中DASH和VAT变化之间8%-48%的关联。在T2DM患者中，Adipo-IR的变化解释了DASH和HLC变化之间47%的关联。
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来源：《国际肝病》编辑部
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