Life Med|孙洋/谢诒诚/吕雯绘制食蟹猴响应高水平雌激素刺激的多器官单细胞多组学图谱

学术   科学   2024-06-17 23:00   北京  

雌激素是一种至关重要且广泛存在的激素,不仅在生殖功能中扮演着重要角色,还参与维持多个器官的稳态,在多种关键的生理过程中发挥着不可或缺的作用。然而,过犹不及,高水平的雌激素暴露(包括过量的外源性雌激素补充或摄入过多环境类雌激素物质,以及内源性雌激素水平过高)对健康亦存在负面影响,尤其是与多种疾病的进展有关,例如子宫内膜增生、子宫内膜癌、乳腺癌、结肠癌等。
那么,长期高水平雌激素刺激下机体会发生怎样的改变?其引起机体多器官的改变是否具有共性病理基础?不同器官响应雌激素刺激是否具有特定的基因调控网络?高水平的雌激素刺激是否会诱发慢性无菌性炎症?长期暴露于高水平雌激素罹患乳腺癌、子宫内膜癌风险显著增加的分子机制是什么?又有哪些高风险基因参与其中呢?由于临床研究中样本获取困难,雌激素对多器官影响的研究受到限制,一定程度上阻碍了我们对机体响应高水平雌激素刺激的全面理解与综合研判。
近日,南京大学生命科学学院孙洋团队、浙江大学医学院附属儿童医院谢诒诚团队联合浙江省立同德医院妇科吕雯团队在Life Medicine在线发表题为Monkey Multi-Organ Cell Atlas Exposed to Estrogen的研究论文。该研究首次绘制了非人灵长类动物食蟹猴多器官响应高水平雌激素刺激的单细胞多组学图谱,从单细胞水平上详细解析了高水平雌激素暴露下多器官细胞的关键分子事件,包括不同器官响应雌激素信号的共有机制、特异性的基因调控网络,以及结合人类全基因组关联研究数据(GWAS)识别疾病进展过程中由雌激素诱导的一系列风险基因等,为研究临床雌激素相关疾病的发病机制以及防治策略提供了重要的数据基础。这份全新的细胞图谱不仅大幅拓展了对高水平雌激素暴露引起多器官改变的认识,还能帮助我们更好地理解临床雌激素相关疾病中受影响的特定细胞类型与亚群,为进一步的精准治疗奠定基础。
研究人员对正常组和高水平雌激素暴露组食蟹猴的多个器官(包括肺、心脏、乳腺、肝脏、结肠和子宫)进行了单细胞转录组测序(scRNA-seq)和单细胞染色质可及性测序(scATAC-seq),绘制出高水平雌激素响应下食蟹猴的多器官单细胞图谱,发现高水平的雌激素刺激对这些器官均产生显著影响。
为了探究高水平雌激素长期刺激引起的多器官改变是否具有共性病理基础,研究人员随后采用非负矩阵分解的方法,以探讨不同器官响应雌激素信号的共有机制。发现在不同细胞类型中各器官均存在响应雌激素刺激的共有机制,比如在上皮细胞中,各器官共同表现出MP1信号,即细胞增殖分化以及炎症反应相关信号;在基质细胞中,各器官共同表现出细胞粘附、血管生成、肌肉发育和组织形态发生等相关信号。
接下来,研究人员深入探讨了不同器官对雌激素响应时所展现的特定基因调控网络以及特异性的转录因子活性。研究人员发现,在雌激素处理组的子宫上皮细胞中,SOX13被鉴定为一种特异性的转录因子,并可调节包括WNT5ADCST2KCNJ10TMC在内的一系列基因。
众所周知,雌激素长期高水平暴露罹患乳腺癌、子宫内膜癌等风险会显著增加,但具体机制不明。因此,研究人员通过与人类全基因组关联研究数据(GWAS)的整合,探索疾病发生过程中受雌激素诱导的风险基因子集。结果提示,与子宫内膜癌相关的基因如BPTFMDN1,在雌激素处理后的子宫上皮细胞中显著上调;而与乳腺癌相关的基因如CCND1IGF2,在雌激素处理后的内皮细胞和间质细胞中显著上调。
进一步,研究人员分别对雌激素影响的单个器官进行了深入分析,发现在乳腺组织,雌激素诱导了免疫反应异常;在肝脏组织,雌激素显著增强了免疫系统的功能以及细胞的免疫反应,发现雌激素可诱导IFIT3+中性粒细胞亚群向S100A9+中性粒细胞亚群分化;在结肠组织,雌激素驱动了成纤维细胞功能和表型的改变,并由ADH1B+成纤维细胞亚群向FIBIN+成纤维细胞亚群分化;在子宫组织,雌激素主要影响了上皮细胞的功能,并且研究人员绘制了上皮细胞亚型的潜在发育轨迹与功能图谱。
综上所述,该研究以非人灵长类动物食蟹猴为研究对象,从多器官单细胞多组学测序入手,全面解析了高水平雌激素刺激对不同器官的潜在影响;深入剖析和比较了在雌激素刺激下多种器官的细胞类型构成、分子动态变化以及细胞的异质性;同时通过推断细胞分化轨迹、细胞间通讯和基因调控网络,阐述了在过高的雌激素刺激下各器官在单细胞水平上的关键细胞亚型和分子特征。此外,通过与GWAS数据关联分析,揭示了高水平雌激素暴露对相关疾病进展的影响与潜在风险因素。该图谱研究将为临床雌激素相关疾病的发病机制和防治策略研究提供宝贵的数据资源。
值得一提的是,该团队两年前在Nature Communications发表题为A reference single-cell regulomic and transcriptomic map of cynomolgus monkeys的研究论文,利用单细胞测序技术绘制了非人灵长类动物食蟹猴(Macaca fascicularis)的16个器官(心、肝、脾、肺、肾、胃、结肠、肌肉、气管、主动脉、脂肪、膀胱、舌头、乳腺、子宫和睾丸)的单细胞转录组和调控组参考图谱,结合本研究一起为广大科研人员提供了宝贵的非人灵长类动物单细胞数据资源。
南京大学生命科学学院孙洋教授、浙江大学医学院附属儿童医院谢诒诚研究员、浙江省立同德医院妇科吕雯主任为本文的共同通讯作者。南京大学生命科学学院博士生方雯、助理研究员瞿娇、硕士生赵婉君曹欣然为本文的共同第一作者。该研究还得到南京大学陈迪俊教授的帮助,在此表示感谢!该工作受到国家重点研发计划、国家自然科学基金和南京大学登峰人才基金等的资助。
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英文全文链接:
https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnae012
引用本文:
Wen Fang, Jiao Qu, Wanjun Zhao, Xinran Cao, Jinran Liu, Quan Han, Dijun Chen, Wen Lv, Yicheng Xie, Yang Sun, Monkey multi-organ cell atlas exposed to estrogen, Life Medicine, Volume 3, Issue 2, April 2024, lnae012, https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnae012

作者简介

孙洋

南京大学

孙洋,南京大学药理学教授、博导,国家优秀青年科学基金获得者。现为南京大学生物技术与药学系主任、医药生物技术全国重点实验室课题组长。长期从事炎症性疾病的病理机制与药物调控研究。担任中国药理学会抗炎免疫药理专委会副主任委员、Acta Pharm Sin B执行副主编以及Int Immunopharmacol执行主编。以通讯作者(含共同)发表Nat Aging、Nat Commun等论文90余篇。主持NSFC基金8项,曾获教育部自然科学奖一等奖2项(排名第2和3)。

吕雯

浙江省立同德医院

吕雯,浙江省立同德医院妇科主任,浙江省领军人才,浙江省重点学科创新学科“宫腔疾病诊治学”学科带头人,浙江省中管局“十三五”重点学科“中西医结合宫腔疾病学”学科带头人,浙江省中管局“十三五”重点专科(妇科)学科带头人,长期致力于子宫内膜疾病的临床和基础研究,近五年分别主持国家自然科学基金、省自然科学基金、省中医药管理局重点项目等多项课题,以通讯作者发表Phytomedicine、J Ethnopharmacol、Int Immunopharmacol等论文多篇。

谢诒诚

浙江大学医学院附属儿童医院

谢诒诚,浙江大学医学院附属儿童医院研究员。研究方向为糖脂代谢调控基因介导巨噬细胞炎症免疫参与疾病的机制和靶向治疗。担任中国药理学会抗炎免疫药理专委会常务委员、中国药理学会临床药理专委会青年委员、浙江省药理学会临床药理专委会委员、《世界儿科学》杂志编辑、Int Immunopharmacol杂志青年编委。获国家自然科学基金面上和青年项目资助,近5年以通讯作者在Nat Commun、J Neuroinflamm等刊物发表论文多篇。

制版:太鑫

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