Life Med｜纪家葵/郭婷报道DAZL突变介导早发性卵巢功能不全的分子机制

学术科学 2024-05-07 14:32 北京

早发性卵巢功能不全（Premature ovarian insufficiency, POI）是指年龄<40岁女性由于卵泡功能障碍或耗竭而引起的卵巢功能提早衰退，是导致育龄期女性生育力下降的原因之一。POI病因复杂，包括遗传因素、代谢因素、自身免疫因素等，其遗传致病机制在生物医学领域引起广泛关注。人原始生殖细胞（human primordial germ cells, hPGCs）是人类精子和卵子发生的前体细胞，DAZL是在生殖细胞中特异性表达的RNA结合蛋白，参与PGCs的维持和发育过程。

近日，清华大学基础医学院纪家葵课题组与山东大学齐鲁医学院生殖医学研究中心郭婷课题组合作在Life Medicine杂志发表了题为“Truncated DAZL mutation reduces NANOS3 expression in primordial germ cells and leads to premature ovarian insufficiency”的文章，报道了1例DAZL c.808C>T纯合突变的POI病例，揭示了该突变介导POI的分子机制，DAZL突变型可影响其与PABP的结合，从而参与调控包括NANOS3在内的多个生殖相关基因表达。

此前，研究团队建立了人原始生殖样细胞（hPGC-like cells, hPGCLCs）体外分化系统。基于该分化系统，研究人员发现NANOS3转录和蛋白表达水平在DAZL突变型hPGCLCs中显著下调。进一步实验发现DAZL突变型在转录后水平对靶基因NANOS3、VASA、SYCP3的调控功能受损。DAZL对靶基因的转录后调控有赖于PABP的参与，DAZL突变型与PABP互作较野生型有所减弱。已有研究显示NANOS3参与抑制PGCs凋亡通路，研究人员通过体外分化模型探究了DAZL突变型和野生型hPGCLCs的细胞凋亡比例，发现DAZL突变型hPGCLCs的NANOS3下调可促进细胞凋亡。

DAZL突变型和野生型通过PABP介导NANOS3转录后调控从而影响细胞凋亡

综上所述，这项研究报道了DAZL单碱基纯合突变的POI病例，提出了该突变介导POI发病的一个新机制，即DAZL突变型蛋白与PABP互作减弱，在转录后水平调控NANOS3等靶基因水平下降，从而促进原始生殖细胞凋亡。

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英文全文链接：

https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnae007

引用本文：

Qingyuan Liu, Ting Guo, An Yan, Kehkooi Kee, Truncated DAZL mutation reduces NANOS3 expression in primordial germ cells and leads to premature ovarian insufficiency, Life Medicine, 2024, lnae007, https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnae007

作者简介

纪家葵

清华大学医学院

纪家葵，清华大学医学院长聘教授，博士生导师。长期致力于研究干细胞与生殖发育的机制，尤其是人类生殖细胞的形成、减数分裂的启动、导致不孕不育症的遗传突变及分子机理，建立了一系列人干细胞体外分化为生殖细胞的系统，并利用细胞重编程技术，获取具有免疫豁免功能的细胞，用于解决细胞移植的免疫排斥及治疗自身免疫性疾病。

郭婷

山东大学附属生殖医院

郭婷，山东大学附属生殖医院副主任医师，山东大学妇儿与生殖健康研究院研究员，硕士研究生导师，山东省优秀青年基金获得者，泰山学者青年专家，主要从事早发性卵巢功能不全的遗传学致病机制研究，近5年以第一或通讯作者在Nature Medicine、Genetics in Medicine等期刊发表论文20余篇，作为课题负责人参与国家重点研发计划2项，主持多项国家自然科学基金项目，2022年获首届山东省医学会青年科技一等奖，兼任山东省医师协会妇产科医师分会委员会委员、妇幼健康研究会生殖内分泌学专业委员会委员等。

刘清源

清华大学医学院

刘清源，清华大学医学实验班（八年制）2017级博士生。研究方向为女性生育力与生育相关疾病的遗传学因素和致病机理。

制版：太鑫

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