Life Med | 马少华团队验证淋巴免疫疗法对复发性流产治疗的有效性

学术   2024-05-11 16:22   北京  

复发性流产(Recurrent spontaneous abortion, RSA),是指经历两次或两次以上流产的疾病,影响着全球数百万夫妇。据估计,全球范围内2%–5%的夫妇面临着RSA带来的痛苦。许多研究表明,60%以上的不明原因的RSA是由免疫因素导致的,尤其母体缺乏阻断抗体(Blocking antibodies, Bas)会导致免疫系统攻击胎儿,因此免疫治疗被认为是治疗RSA最有效的方法淋巴免疫疗法(Lymphocyte immunotherapy, LIT)被广泛用于治疗BAs检测呈阴性的患者,通过提高患者BAs的水平从而增加成功妊娠的几率。然而由于其治疗机理尚不明晰,LIT对治疗RSA的有效性仍备受争议。因此,一套能够评估LIT的治疗效果并分析治疗结果的个体影响因素的方法能够很大程度上协助临床医生进行精准判断并制定个性化治疗方案。
2023年12月8日,清华大学深圳国际研究生院的马少华教授团队在Life Medicine上发表了题为“A comprehensive Bayesian analysis assessing the effectiveness of lymphocyte immunotherapy for recurrent spontaneous abortion”的研究论文。该研究设计了一套完整的贝叶斯统计分析流程,并通过多中心的数据,验证LIT对RSA治疗的有效性,并建立经验模型分析个体因素对LIT的影响,协助筛选最适合LIT疗法的病人。
图1:验证LIT有效性的完整贝叶斯分析流程
复发性流产每年为全球数以百万的夫妇带来痛苦,淋巴免疫疗法在临床中被广泛应用,然而其有效性备受争议。为了评估LIT的有效性,作者团队收集了深圳市妇幼保健院2001–2020年的RSA病人2316例,并设计了一个验证LIT有效性的完整贝叶斯分析流程(如图1)。整个流程可分为三部分:1. 使用贝叶斯广义线性模型(Bayesian GLM)通过对深圳市妇幼保健院数据分析来验证LIT对RSA病人成功生育的是否存在正相关;2. 初步分析显示存在正面效应后,联合多中心已发表的数据建立贝叶斯元分析(Bayesian meta-analysis)模型来验证第一步结论的鲁棒性,消除地理、人种、多个中心的偏差,得到更值得信赖的结论。3. 利用经验模型(Empirical model)快速找到最适宜LIT的病人。
利用贝叶斯广义线性模型对深圳市妇幼保健院的病例进行建模和Predictive Projection Feature Selection,作者团队发现是否接受LIT治疗对是否成功生育的结果远大于其他因素(图2-A,B),并且接受LIT治疗对成功生育呈正面影响,初步验证了在该医疗中心LIT是治疗RSA的有效手段
虽然作者团队初步分析提供了LIT对提高出生率有重大影响的证据,但单个医疗中心的数据中带来的偏差(bias)可能会影响研究结果,从而得到错误的结论。为了解决数据偏差对结论带来的影响,作者团队联合自己的数据集与1985–2021年间发表的19项该领域的临床研究相结合,进行了贝叶斯元分析。结果如图3所示,全局平均值μ的后验检验值为1.70(1.36–2.11; 95% credible interval),表明所有纳入的研究中,接受LIT的患者成功分娩的可能性与对照组相比增加了1.70倍。此外,τ的后验估计值为0.42(0.28–0.64;95% credible interval),表明研究中效应大小仅存在中度异质性。基于这些发现,证明了LIT是RSA的有效治疗方法,与对照组相比,治疗组成功分娩的可能性更高。
在验证LIT对RSA治疗效果有效性时,作者团队发现除了LIT外,患者的个人生理特征也一定程度上影响成功分娩,如年龄、伴侣血型、抗心磷脂抗体等,这驱使作者团队对个体因素和LIT治疗效果之间存在交互作用进行研究。作者团队选取了LIT和其他三个影响最大的因素(年龄、伴侣血型、抗心磷脂抗体)建立Empirical Model,在此作者将LIT与其他三个因素的交互作用作为独立变量,建立新的贝叶斯广义线性模型。如图4E–J所示,年龄在Age2(19–27)岁,伴侣血型为B血型且抗心磷脂抗体为阳性的RSA患者可以在LIT治疗中获取更好的治疗效果。这一发现将有助于临床医生为RSA患者指定个性化的治疗方案。
作者团队通过设计一个完整的贝叶斯分析流程,验证了LIT对RSA患者治疗的有效性,并且建立经验模型发现LIT的有效性因患者个体情况而异,在RSA患者年龄在19–27岁且抗心磷脂抗体检测呈阳性且伴侣为B型血时,强烈建议临床医生选取LIT对病人进行治疗,这类病人往往能从LIT中比平均水平获益更多。然而作者团队也表明该研究存在一些限制,例如没有考虑LIT结果与贝叶斯GLM中其他85个因素之间的相互作用,这是因为与评估高阶相互作用需要庞大的计算资源。其次,作者团队建立的经验模型的因素选择标准是基于可解释性和实用性的综合考虑,可能存在其他需要进一步调查和考虑临床条件的选择标准。作者采用全贝叶斯流程是为了将从大量文献获取的先验知识总结为先验分布加入模型进行训练,未来将会尝试更前沿和更具可解释性的模型进行分析。目前除了LIT以外,还存在多种对RSA的治疗方案,因此未来可以对其他治疗方法的治疗效果和受益人群与LIT进行比较,从而协助临床医生指定更具个性化的治疗方案,帮助患者战胜复发性流产。
本文由清华大学深圳国际研究生院和深圳市妇幼保健院合作完成。马少华郑峥为通讯作者。陈荣周徐皓涵侯宇佳为共同第一作者,刘行行参与了该项研究。该研究得到了国家自然科学基金委员会、广东省自然科学基金委员会、深圳市科技创新委员会和深圳湾实验室基金委员会的支持。
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英文全文链接:
https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnad049
引用本文:
Rongzhou Chen, Haohan Xu, Yujia Hou, Hanghang Liu, Zheng Zheng, Shaohua Ma, A comprehensive Bayesian analysis assessing the effectiveness of lymphocyte immunotherapy for recurrent spontaneous abortion, Life Medicine, Volume 2, Issue 6, December 2023, lnad049, https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnad049

作者简介

马少华

清华大学深圳国际研究生院

马少华,清华大学深圳国际研究生院长聘副教授、博士生导师,入选(获得)国家高层次青年人才项目、广东省杰青、广东青年五四奖章、深圳十大杰出青年等,以第一完成人荣获2021年日内瓦国际发明展金奖。2013年博士毕业于剑桥大学,2013至2017年在牛津大学从事博士后研究,2017年9月加入清华-伯克利深圳学院,任助理教授、副教授、长聘副教授。其研究方向是面向精准和再生医疗应用的类器官和干细胞工程,生物制造,微流控技术等,近五年以通讯作者发表Nature Machine Intelligence, Nature Communications, Science Advances, Matter, Device, Cell Reports, Cell Systems, Cell Reports Medicine, Advanced Science等SCI论文50余篇,申请发明专利30余项,是Nature Biomedical Engineering, Nature Machine Intelligence, Cell Stem Cell, Nature Communications, Matter, Med等期刊审稿人,所指导的多位学生荣获清华大学优秀博士、硕士论文和北京市优秀毕业生等称号。

制版:太鑫

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