Life Med | 工程化技术推动类器官技术在药物发现与临床治疗中的转化应用

学术科学 2024-10-15 23:00 北京

类器官（Organoids）指利用成体干细胞或多能干细胞进行体外三维（3D）培养而成，其具有类似原生组织的空间组织结构，是当前体外模型中最复杂，仿生程度最高体外替代模型。此技术始于2009年，荷兰Hubrecht研究所的Hans Clevers 团队第一次通过将人类肠道成体干细胞进行体外诱导培养成为具有肠道上皮隐窝与绒毛等结构的复杂肠道类器官。尽管类器官并不是真正意义上的人体器官，但能在结构和功能上模拟真实器官，能够最大程度地模拟体内组织结构及功能并能够长期稳定传代培养。并且患者来源类器官在预测个体对临床治疗反应已被证明具有较高准确性，自2021年底以来，类器官模型已逐渐获得美国FDA和中国CDE的认可，具有替代动物模型的巨大潜力。然而，由于异质性、可重复性和临床验证的需求等挑战，导致实验室研究与实际临床应用之间仍存在显著差距，在药物筛选与再生医学等临床的实际应用场景中仍面临巨大挑战。

类器官系统在类器官形成效率，形态结构和功能方面均存在很大差异，这是体外自组织和细胞命运选择的随机性所导致的固有问题。进一步探索工程策略，例如提高自动化程度，使用定制化培养基和基质以及进行准确的实时评估，可减少类器官发育的异质性。利用工程化技术可以极大推动类器官技术的转化应用。

近日，清华大学深圳国际研究生院的马少华课题组撰写的综述文章“Bridging the organoid translational gap: integrating standardization and micropatterning for drug screening in clinical and pharmaceutical medicine”提出了类器官工程化的几个路径，包括工程化基质，生物打印和微流控技术等。

微流控技术已经发展多年并趋于成熟，其能够在数十至数百微米的微通道中操纵少量流体或细胞，并具有快速扩散、层流、低能耗、快速热传输和高表面积体积比等优点。因此，可以在微流控芯片装置上对细胞进行精细化操作，为类器官的成熟与分化创建高度特异性的化学和物理条件（剪切力、机械拉伸、浓度、pH、温度等）。利用微球微流控进行均一化工程化类器官的构建已经被证明在均一化，自动化与标准化方面具有显著优势，并且可以更好维持原代细胞的组分。生物3D打印因其高通量，定制化与生物兼容性好等特点，自1980年代以来已广泛应用于生物制造领域。生物3D打印可以高精度和定制化方式制造具有复杂几何形状的3D对象。在医疗领域，3D打印的主要应用包括人体器官重建、外科手术导航、定制假肢等。在类器官制造领域，利用生物3D打印技术重建复杂多细胞群类器官也已经得到广泛应用，利用挤出式生物打印技术高通量构建均一化类器官模型，并且可以诱导肾脏类器官的成熟分化。

实验室到临床应用的过渡仍面临诸多挑战，采用工程方法来帮助弥合这一差距是未来类器官技术发展的关键方向之一。利用快速和标准化的类器官模型替代动物模型进行新药的快速筛选，并结合工程化材料、高通量检测技术将持续推动类器官技术的发展与转化。

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英文全文链接：

https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnae016

引用本文：

Haowei Yang, Jiawei Li, Zitian Wang, Davit Khutsishvili, Jiyuan Tang, Yu Zhu, Yongde Cai, Xiaoyong Dai, Shaohua Ma, Bridging the organoid translational gap: integrating standardization and micropatterning for drug screening in clinical and pharmaceutical medicine, Life Medicine, Volume 3, Issue 2, April 2024, lnae016, https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnae016

作者简介

马少华

清华大学深圳国际研究生院

马少华，清华大学深圳国际研究生院长聘副教授、博士生导师，入选（获得）国家高层次青年人才项目、广东省杰青、广东青年五四奖章、深圳十大杰出青年等，以第一完成人荣获2021年日内瓦国际发明展金奖。2013年博士毕业于剑桥大学，2013至2017年在牛津大学从事博士后研究，2017年9月加入清华－伯克利深圳学院，任助理教授、副教授、长聘副教授。其研究方向是面向精准和再生医疗应用的类器官和干细胞工程，生物制造，微流控技术等，近五年以通讯作者发表Nature Machine Intelligence, Nature Communications, Science Advances, Matter, Device, Cell Reports, Cell Systems, Cell Reports Medicine, Cell Reports Physical Science, Patterns, Advanced Science等SCI论文50余篇，申请发明专利30余项，是Nature Biomedical Engineering, Nature Machine Intelligence, Cell Stem Cell, Nature Communications, Matter, Med等期刊审稿人，所指导的多位学生荣获清华大学优秀博士、硕士论文和北京市优秀毕业生等称号。

制版：太鑫

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