Life Med亮点 | 调控线粒体动力学以干预衰老

学术   科学   2024-04-08 17:14   北京  
线粒体是一种具有双层膜结构的细胞器,拥有独立于细胞核的线粒体DNA(mtDNA),并通过有氧呼吸负责生成细胞所需的大部分能量。线粒体具有分裂与融合两个固有的动态过程,该过程能自发清除携带致病性突变的mtDNA,并修复其动态结构的完整性。其中线粒体的融合有助于修复受损的线粒体,而分裂则能生成新的线粒体,降低功能失调线粒体的占比。鸟苷三磷酸酶(GTPase)驱动的信号通路是调控线粒体分裂和融合动态过程的关键通路,该信号通路的缺陷会导致氧化磷酸化功能障碍,进而导致哺乳动物的衰老及器官衰竭。因此,靶向调控线粒体质量对恢复细胞的生物学功能、延缓或逆转衰老相关疾病进程具有重要意义。
GTPase Mitofusin 1和2(MFN1和MFN2)负责启动线粒体膜的融合过程,是线粒体相关疾病治疗的关键靶点。以心肌衰老为例,该病理状态的一个显著特征即是MFN1和MFN2的非冗余功能失调引发的功能障碍型线粒体堆积。近期有研究人员针对MFN1的融合活性开发了一种名为S89的小分子激动剂。通过与MFN1的GTPase结构域相互作用,S89能够修复缺血再灌注损伤导致的线粒体碎裂和肿胀,从而延缓由线粒体DNA突变、氧化应激引发的细胞死亡以及基因突变引起的神经肌肉疾病导致的衰老。此外,最近有研究报道了一种新型拟肽小分子MASM7可以调控MFN2的融合活性。MASM7通过激活MFN2并引起其构象改变来促进线粒体融合,从而增加线粒体膜电位、提升氧化磷酸化水平和ATP产量,有望缓解衰老导致的代谢相关疾病病症。值得一提的是,直接靶向MFN蛋白并非是促进线粒体融合的唯一途径。例如,一些小分子如松果菊苷(ECH)能驱动酪蛋白激酶2(CK2)的α'亚基与基本转录因子3(BTF3)形成异二聚体,从而诱导MFN2表达,该策略在阿尔茨海默病和帕金森病的治疗中已展现出积极效果。
调控线粒体分裂和融合以干预衰老的示意图
GTPase dynamin-related protein 1 (Drp1)通过化学酶促反应使线粒体表面收缩,特异性触发线粒体分裂。Drp1的异常激活会导致线粒体过度碎裂、线粒体通透性转换孔持续开放,最终引发细胞凋亡,这一现象在衰老过程中尤为常见。目前,最有效的Drp1抑制剂是喹唑啉酮衍生物Mdivi-1,它已被证实能够缓解包括心肌衰竭、神经退行性疾病在内的多种病症。此外,Mdivi-1还能增强组织相容性复合体I的表达,辅助T细胞免疫治疗,从而提高抗肿瘤效果。然而,Mdivi-1组织特异性不足和存在脱靶效应的缺陷限制了其在临床中的应用。最近,有研究人员发现了一种新型共价分子MIDI,它通过双(吡啶-3-基)丙酮取代的苯环和α,β-不饱和酮的双键结构,与Drp1的胱氨酸残基相互作用,有效阻断Drp1的募集而非直接作用于GTPase,为新型Drp1抑制剂的开发提供了思路。
除了小分子外,研究人员还探索了超分子策略以平衡线粒体稳态。通过组装具有线粒体响应性的五肽PyMeAmp、BH3肽和喜树碱生物碱,研究人员开发了一种名为PyMeAmpBC的超分子拮抗剂。其中,BH3肽抑制线粒体外膜上的抗凋亡蛋白Bcl-xL,而喜树碱则促进线粒体细胞色素C释放导致的细胞死亡。进一步实验表明,PyMeAmpBC能调节癌细胞的线粒体融合和分裂动力学,表现出强大的抑癌效果,为与衰老相关的肿瘤治疗提供了新的线粒体靶点。此外,通过超分子聚合反应,研究人员首次实现了“人工诱导的线粒体融合”。该研究通过将聚乙二醇主链与三苯基膦头和金刚烷尾(TPP-PEG-ADA)连接,并将其嫁接到透明质酸(CB[7]-HA)上,借由主-客体化学作用使线粒体发生聚集融合。体内外研究表明,这种超分子系统在细胞保护和异常神经元修复方面都表现出良好的安全性和有效性。
细胞间线粒体交换是维持细胞群体功能的普遍现象,在生理病理状态下都能发生。因此,线粒体移植可能是修复衰老相关组织器官功能衰退的潜在方法。研究表明,外源性线粒体移植(来源于间充质干细胞的裸露线粒体、分离自肌肉组织的线粒体或心肌细胞分泌的囊泡包覆的线粒体)能逆转脂肪组织、大脑、肾脏、脾脏和心脏中的代谢衰退现象。然而,供体线粒体在受体细胞中的命运仍是未解之谜。为此,研究人员开发了一种名为“FluidFM”的显微操作技术,为线粒体移植提供了一种可视化方案。其研究结果显示,外源线粒体能在20分钟内参与受体细胞的线粒体融合过程,且该融合状态的线粒体能在受体细胞内存在超过14天,为“衰老线粒体替代疗法”的概念提供了数据支撑。
哺乳动物衰老的另一个重要因素是mtDNA突变。人类线粒体基因组数据库MitoMap表明,90%以上的mtDNA突变是C/T和A/G的碱基转换。CRISPR基因编辑是纠正基因突变的有力手段,但其必须依赖向导RNA (gRNA)才能发挥作用,而目前尚无有效方法能将外源RNA高效导入线粒体内膜。为解决这一问题,直到2020年,研究人员才首次开发出一种基于蛋白质的mtDNA编辑平台,名为DddA-derived cytosine base editor (DdCBE),它能针对性地编辑线粒体中的C/T突变。最近,科研人员通过整合切口酶和脱氨酶的转录激活样效应因子(TALE),在mtDNA中有效地实现了A/G转换,编辑效率达到77%且无脱靶效应。通过在多种疾病细胞系模型中进行验证,上述基于mtDNA的编辑技术已被证明能够有效地纠正细胞的ATP合成速率和氧耗速率。
综上所述,小分子、超分子聚合物、线粒体移植和mtDNA编辑为恢复衰老进程中的细胞活力、破除代谢障碍提供了有效手段。然而,上述以改善线粒体动力学为目标的治疗方法目前尚停留在动物模型层面,这类药物的开发不仅需要考虑潜在的全身毒性风险,还需要确保其组织特异性和胞内定位的精确性,如何实现目标制剂向受体细胞线粒体内的高效递送成为其临床转化面临的重大挑战。在未来的研究中,必须从整体视角出发,探索在不同时间和空间尺度上不同类型功能失调的线粒体是如何相互作用进而推动细胞衰老,为开发靶向线粒体动力学的衰老干预疗法提供更多线索。尽管目前调控线粒体动力学的研究仍处于初级阶段,但该领域的进展为未来治愈慢性疾病、延缓人类衰老带来了巨大的希望。
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英文全文链接:
https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnae008
引用本文:
Xudong Yao, Xiaojun Xia, David C Hay, Mike Shipston, Hongwei Ouyang, Tuning mitochondrial dynamics for aging intervention, Life Medicine, Volume 3, Issue 1, February 2024, lnae008, https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnae008

作者简介

欧阳宏伟

浙江大学

良渚实验室常务副主任,浙江大学求是特聘教授,国家基金委杰青、交叉学部首批创新研究群体项目首席PI,美国医学与生物工程院(AIMBE)Fellow,国际骨关节炎学会(OASRI)Program Committee,中国生物医学工程学会组织工程与再生医学分会第四届主任委员。

专注运动系统组织工程与再生医学研究,率先开展了关节软骨组织工程临床移植治疗,开拓蚕丝材料成为医用级原材料并获得国内首个三类植入型医用蚕丝材料器械,牵头建立了国家医药行业标准3项,牵头创建了国内第一个生物医学专业和浙江大学-爱丁堡大学联合学院。

制版:太鑫

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