在增龄进程中，组织器官功能发生的退行性变化构成了对人类健康的显著威胁。研究表明，多种组织器官衰老的起点均可追溯至其成体干细胞功能的衰退，在快速更替的系统中尤为明显。造血干细胞（HSCs）是血液系统的成体干细胞，其衰老表现为重建血液系统能力的降低和髓系分化倾向的加剧。这些变化与老年贫血、免疫应答能力下降以及老年髓系白血病的高发率密切相关；同时，血液系统是组织器官稳态维持或者失调过程中组织器官之间互作的纽带和信息传递的“使者”。有研究表明“老血”能够损伤年轻机体的各个组织器官功能，导致其早衰[1]；而“年轻”的血液系统能够使衰老机体的各个组织器官“再青春”[2]。清除衰老的造血干细胞能够提升机体的免疫系统功能[3]。因此，揭示HSCs衰老的分子生物学机制对于解析血液系统和其他组织器官衰老进程以及衰老相关疾病发生发展至关重要。
2024年4月17日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王建伟研究员在Nature Aging在线发布了题为“Aging-induced MCPH1 Translocation activates Necroptosis and impairs Hematopoietic Stem Cells function”的研究论文。该研究发现DNA损伤修复蛋白MCPH1在DNA损伤信号引发的核质分布失衡损伤HSCs功能，揭示了MCPH1在细胞核与细胞质中发挥不同功能：核内的MCPH1行使DNA修复功能，而胞质内的MCPH1通过与RIPK3直接互作抑制程序性坏死。在衰老过程中，KAT7激活MCPH1核定位区乙酰化修饰，促进MCPH1入核行使DNA修复功能，其代价是胞质内的RIPK3被释放，激活程序性坏死，最终引发HSCs衰老。
该研究发现，MCPH1主要在干细胞和祖细胞中表达，在血液系统中条件性敲除MCPH1基因，将导致血液系统加速衰老。竞争性移植实验表明，MCPH1的缺失将使HSCs丧失重建能力，并呈现显著的髓系分化倾向。更为关键的是，在MCPH1缺失的HSCs中，除检测到DNA损伤累积外，还检测到自发的程序性坏死。进一步的机制研究表明，MCPH1可以通过C端BRCT结构域结合磷酸化RIPK3从而抑制程序性坏死，敲除RIPK3基因能有效挽救MCPH1缺失对HSCs的功能损伤。此外，MCPH1在衰老的HSCs中表达上调，然而其胞质中含量减少，这一细胞核累积现象受DNA损伤诱导。在机制上，发现DNA损伤诱导KAT7催化的MCPH1核定位序列乙酰化（K348/350/360/362四个位点乙酰化）促进了MCPH1核转移。上述赖氨酸的突变抑制了MCPH1的核转移，因此能更有效抑制了程序性坏死。同时，靶向抑制程序性坏死能有效改善衰老HSCs的功能。
该研究系统解析了MCPH1在HSCs中的功能，发现蛋白核质分布失调可以引发HSCs衰老，为靶向干预衰老提供了新的思路，对相关的临床药物开发具有一定的指导意义。
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王建伟研究员为通讯作者，何汉卿博士为第一作者。该项目获得国家重点研发计划、国家自然科学基金及北京市自然科学基金等的支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s43587-024-00609-z
参考文献：
1. REBO J, MEHDIPOUR M, GATHWALA R, et al. A single heterochronic blood exchange reveals rapid inhibition of multiple tissues by old blood [J]. Nature communications, 2016, 7(1): 13363.
2. MA S, WANG S, YE Y, et al. Heterochronic parabiosis induces stem cell revitalization and systemic rejuvenation across aged tissues [J]. Cell Stem Cell, 2022, 29(6): 990-1005.e10.
3. ROSS J B, MYERS L M, NOH J J, et al. Depleting myeloid-biased haematopoietic stem cells rejuvenates aged immunity [J]. Nature, 2024, 628(8006): 162-70.
