腹主动脉瘤(AAA)是动脉瘤最常见的一种动脉扩张性疾病，破裂的总死亡率超过80%，严重威胁人类的生命安全。其主要特征是主动脉直径的不可逆性扩张，伴随着局部炎症、蛋白水解活性增强和细胞外基质(ECM)的降解。近年来研究表明，AAA患者的动脉瘤大小取决于促炎和抗炎反应的失衡。然而，目前针对这种复杂的病理过程仍缺乏有效的治疗方法。
白细胞介素增强子结合因子3 (ILF3)是一种RNA结合蛋白，最初被鉴定为IL2基因表达的正调控因子。有证据表明，ILF3与心血管疾病相关，如中风和心肌梗死。据报道，ILF3通过降低CDK4 mRNA的稳定性，参与了circACTA2过表达导致的血管平滑肌细胞凋亡增强。然而，ILF3在AAA中的作用及机制尚不清楚。
2024年8月23日，山东大学齐鲁医院张铭湘/陈玉国/张运团队联合北京安贞医院姜文剑团队，共同合作在Nature Communications杂志上发表题为“Macrophage ILF3 promotes abdominal aortic aneurysm by inducing inflammatory imbalance in male mice”的研究论文。该研究首次揭示了巨噬细胞ILF3在AAA中的重要作用，进一步深入研究发现巨噬细胞ILF3通过NF-κB通路增强炎症反应，同时通过抑制Keap1-Nrf2信号通路抑制抗炎作用，揭示了AAA中炎症失衡的具体机制，并提出甲基巴多索隆(BM)进行AAA治疗的可能性。
首先，研究者为了确定可能与AAA相关的候选基因，对GSE57691和GSE12591数据集进行再分析，发现ILF3在AAA患者和Ang II诱导的AAA小鼠模型中均显著升高，表明ILF3在AAA进展中起重要作用。为了进一步明确ILF3在AAA病变中的空间作用，研究者对人类单细胞RNA测序数据集GSE166676进行再分析，发现ILF3在AAA巨噬细胞中表达显著增加，强调了巨噬细胞ILF3在AAA进展中的关键作用。
为了进一步探索ILF3对AAA的影响，研究者构建了巨噬细胞特异性ILF3过表达(ILF3M-Tg)小鼠及巨噬细胞特异性ILF3敲除(ILF3M-KO)小鼠，并与同窝对照(ILF3M-WT)小鼠进行Ang II诱导及CaCl2诱导的AAA模型构建，发现巨噬细胞ILF3敲除后通过减轻炎症反应、增强抗炎作用减轻了AAA的进展，反之加重进展。通过深入研究发现，一方面，巨噬细胞ILF3激活后加速了p105 mRNA的降解，p50:p105和p50:p50二聚体减少，p65:p50二聚体增加，进而增加了核p65的转位，激活NF-κB途径从而增强促炎反应；另一方面，巨噬细胞ILF3通过蛋白复合物ILF3-eIF4A1与Keap1 mRNA结合并促进Keap1的翻译，Nrf2泛素化降解增加，从而抑制抗炎反应。这些结果表明，巨噬细胞ILF3通过介导AAA的炎症失衡影响其进展。
AAA的治疗缺乏针对性的药物，且研究发现单纯的抗炎药物治疗效果并不佳。甲基巴多索隆(BM)已被证明是Keap1-Nrf2通路的激活剂和NF-κB途径的抑制剂，在促炎和抗炎途径均发挥重要作用。研究者通过体内Ang II诱导、CaCl2诱导和体外细胞实验证实，BM可逆转巨噬细胞ILF3过表达所引起的血管扩张，表明BM治疗能够缓解由ILF3高表达所引起的AAA病变，为AAA的治疗提供了一种新的治疗策略。
综上所述，本研究在人和小鼠的AAA样本中证实ILF3在巨噬细胞中高表达，并且首次发现巨噬细胞ILF3的激活破坏了局部AAA病变内的炎症平衡。这种破坏通过两种主要机制发生：通过使p105 mRNA不稳定来增强NF-κB途径，以及通过ILF3/eIF4A1复合物增加Keap1翻译效率来抑制Keap1-Nrf2途径。此外，本研究强调了BM在减轻由巨噬细胞ILF3激活加剧的AAA不良反应方面的治疗潜力。该研究揭示了巨噬细胞ILF3在AAA中的重要作用和机制，为预防和治疗AAA提供新的潜在治疗靶点。
齐鲁医院心内科张铭湘教授、陈玉国院长、张运院士以及北京安贞医院心外科主任医师姜文剑为共同通讯作者。齐鲁医院心内科博士研究生王朝阳和程杰为共同第一作者。山东大学齐鲁医院为第一和通讯作者单位。同时，本研究获得国家自然科学基金、国家重点研发计划、山东省自然科学基金等项目的支持。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-51030-4
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